Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole

Level of Evidence for Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole

¹ CHU Henri Mondor, Université Paris XII, Créteil, France
² CHU de Nantes, EA 4275 Biostatistique, Université de Nantes, France
³ CHRU de Tours, Université François-Rabelais, Tours, France

Correspondance et offprints : Anne Hulin, Laboratoire de Pharmacologie, Université Paris XII, CHU Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex, France. E-mail : anne.hulin@hmn.aphp.fr

Reçu : 21 Mai 2010
Accepté : 16 Février 2011

Résumé

Le voriconazole est un antifongique majeur indiqué notamment dans le traitement des aspergilloses invasives et des candidoses invasives chez des patients immunodéprimés. D’un point de vue pharmacocinétique, il possède une bonne biodisponibilité, une forte fixation aux protéines plasmatiques, un métabolisme hépatique via le CYP2C19. Il présente une neurotoxicité et une hépatotoxicité importantes. Quelques études ont mesuré les concentrations plasmatiques de voriconazole par chromatographie liquide couplée à un détecteur ultraviolet (UV) ou triple quad. Il a été montré que la mesure des concentrations résiduelles de voriconazole était pertinente en termes d’efficacité et de toxicité. En effet, plusieurs équipes ont montré une absence de réponse clinique plus importante chez les patients dont les concentrations résiduelles étaient inférieures à 1 ou 2 μg/mL selon la localisation de l’infection fongique tandis que les effets hépatotoxiques et neurotoxiques étaient prépondérants chez des patients dont les concentrations résiduelles étaient supérieures à 5 μg/mL. Des situations particulières ont été prises en considération : enfants, insuffisants rénaux et hépatiques, patients atteints de mucoviscidose, associations médicamenteuses. À l’issue de notre analyse, il apparaît que le Suivi Thérapeutique Pharmacologique du voriconazole est «recommandé». Cependant, des études contrôlées devraient être menées afin de valider de façon prospective le suivi pharmacologique du voriconazole et des modélisations envisagées pour tenter d’adapter de façon individuelle la posologie.

Abstract

Voriconazole is a major antifungal drug with activity against endemic fungi, Candida and Aspergillus species in immunocompromised patients. Voriconazole has a good bioavailability, an high protein binding percentage in plasma and is metabolized in liver via CYP2C19. It presents important neuro- and hepatotoxicities. Some studies determined trough concentrations of voriconazole in plasma using liquid chromatography coupled with UV or tandem mass detection. These studies showed a relationship between trough concentrations of voriconazole and efficacy or toxicity. Indeed, some studies reported a relationship between a lack of clinical response and concentrations below 1 or 2 μg/mL according to the localization of infection, while toxicities are frequently observed at concentrations above 5 μg/mL. Some particular populations will have to be taken into account such as children, patients with hemodialysis-dependant renal deficiency or hepatic insufficiency, cystic fibrosis patients or those treated concomitantly with interfering drugs. According to our survey, herapeutic drug monitoring of voriconazole appearsrecommended. However, controlled studies are still necessary to validate it prospectively and to evaluate pharmacokinetically-based methods proposed for individual dose adjustment.