Cognitive Impairment in Schizophrenia: a Review of Developmental and Genetic Models, and Pro-cognitive Profile of the Optimised D₃ > D₂ Antagonist, S33138

Déficits cognitifs de la schizophrénie : revue des modèles développementaux et génétiques, et profil pro-cognitif de l'antagoniste optimisé D₃ > D₂, S33138

Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France

Accepted: 2 July 2008

Abstract

In vivo animal models are indispensable both for clarifying the pathological bases of schizophrenia, and for evaluating the potential benefits and disadvantages of novel therapy. Procedures that model mnemonic impairment are of particular interest since currently-available drugs do little to improve cognitive symptoms: this is hardly surprising, in fact, since most of them potently antagonise histamine H₁, muscarinic, and/or -adrenergic receptors. Further, their blockade of D₂ receptors likewise compromises cognitive performance. By contrast, D₃ receptor antagonism improves certain cognitive domains, suggesting that preferential antagonism of D₃ vs. D₂ receptors may permit enhanced effectiveness against cognitive dysfunction. The novel agent, S33138, possesses such an "optimised" profile and shows a unique and broad-based pattern of pro-cognitive properties in rodents and primates, in the absence of extrapyramidal and metabolic side-effects. The present article surveys the preclinical pharmacology of S33138. It also reviews developmental and genetic risk factors for schizophrenia and their experimental modeling in rodents, with a particular emphasis on sensorimotor gating and cognitive deficits.

Résumé

Les modèles animaux in vivo sont indispensables pour comprendre les bases physiopathologiques de la schizophrénie et pour évaluer les bénéfices et inconvénients potentiels de nouvelles thérapies. Les procédures qui modélisent les déficits de mémoire sont d'un intérêt particulier, car les médicaments disponibles actuellement améliorent peu les symptômes cognitifs de cette maladie: leur manque d'activité n'est pas surprenant puisque la plupart sont des antagonistes des récepteurs histaminergiques H₁, muscariniques et/ou -adrénergiques. De plus, leur activité antagoniste sur les récepteurs D₂ nuit également aux performances cognitives. Par contre, un blocage des récepteurs D₃ améliore certains domaines cognitifs, d'où l'hypothèse qu'un antagonisme préférentiel des récepteurs D₃ vs. D₂ pourrait aboutir à une plus grande efficacité vis-à-vis des troubles cognitifs. Le nouvel agent, S33138, possède un tel profil "optimisé" et présente une gamme étendue de propriétés pro-cognitives, chez les rongeurs et chez les primates, en l'absence d'effets indésirables extrapyramidaux et métaboliques. Le présent article décrit la pharmacologie préclinique du S33138. Il décrit aussi les facteurs de risque développementaux et génétiques de la schizophrénie et les modèles correspondants chez les rongeurs, en évoquant surtout les déficits de filtrage sensorimoteur et cognitifs.