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Thérapie
Volume 63, Numéro 3, Mai-Juin 2008
Nouvelles approches dopaminergiques dans le traitement des psychoses
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Page(s) | 187 - 229 | |
DOI | https://doi.org/10.2515/therapie:2008041 | |
Publié en ligne | 23 août 2008 |
Cognitive Impairment in Schizophrenia: a Review of Developmental and Genetic Models, and Pro-cognitive Profile of the Optimised D3 > D2 Antagonist, S33138
Déficits cognitifs de la schizophrénie : revue des modèles développementaux et génétiques, et profil pro-cognitif de l'antagoniste optimisé D3 > D2, S33138
Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France
Accepted: 2 July 2008
In vivo animal models are indispensable both for clarifying the pathological bases
of schizophrenia, and for evaluating the potential benefits and
disadvantages of novel therapy. Procedures that model mnemonic impairment
are of particular interest since currently-available drugs do little to
improve cognitive symptoms: this is hardly surprising, in fact, since most
of them potently antagonise histamine H1, muscarinic, and/or -adrenergic receptors. Further, their blockade of D2 receptors
likewise compromises cognitive performance. By contrast, D3 receptor
antagonism improves certain cognitive domains, suggesting that preferential
antagonism of D3 vs. D2 receptors may permit enhanced
effectiveness against cognitive dysfunction. The novel agent, S33138,
possesses such an "optimised" profile and shows a unique and broad-based
pattern of pro-cognitive properties in rodents and primates, in the absence
of extrapyramidal and metabolic side-effects. The present article surveys
the preclinical pharmacology of S33138. It also reviews developmental and
genetic risk factors for schizophrenia and their experimental modeling in
rodents, with a particular emphasis on sensorimotor gating and cognitive
deficits.
Résumé
Les modèles animaux in vivo sont indispensables pour comprendre les bases
physiopathologiques de la schizophrénie et pour évaluer les
bénéfices et inconvénients potentiels de nouvelles
thérapies. Les procédures qui modélisent les déficits de
mémoire sont d'un intérêt particulier, car les médicaments
disponibles actuellement améliorent peu les symptômes cognitifs de
cette maladie: leur manque d'activité n'est pas surprenant puisque la
plupart sont des antagonistes des récepteurs histaminergiques H1,
muscariniques et/ou -adrénergiques. De plus, leur
activité antagoniste sur les récepteurs D2 nuit également
aux performances cognitives. Par contre, un blocage des récepteurs
D3 améliore certains domaines cognitifs, d'où l'hypothèse
qu'un antagonisme préférentiel des récepteurs D3 vs. D2
pourrait aboutir à une plus grande efficacité vis-à-vis des
troubles cognitifs. Le nouvel agent, S33138, possède un tel profil
"optimisé" et présente une gamme étendue de
propriétés pro-cognitives, chez les rongeurs et chez les primates,
en l'absence d'effets indésirables extrapyramidaux et métaboliques.
Le présent article décrit la pharmacologie préclinique du
S33138. Il décrit aussi les facteurs de risque développementaux et
génétiques de la schizophrénie et les modèles correspondants
chez les rongeurs, en évoquant surtout les déficits de filtrage
sensorimoteur et cognitifs.
Key words: dopamine / D3 receptor / schizophrenia / cognition / clozapine / attention
Mots clés : dopamine / récepteur D3 / schizophrénie / cognition / clozapine / attention
© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, 2008