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Thérapie
Volume 60, Numéro 5, Septembre-Octobre 2005
Neuvième Séminaire Annuel en Pharmacologie Expérimentale et Clinique, 25-27 novembre 2004
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Page(s) | 441 - 460 | |
Section | Pharmacologie/Pharmacology | |
DOI | https://doi.org/10.2515/therapie:2005065 | |
Publié en ligne | 1 mars 2007 |
Serotonin 5-HT2C Receptors as a Target for the Treatment of Depressive and Anxious States: Focus on Novel Therapeutic StrategiesLe récepteur 5-HT2C comme cible dans le traitement des états dépressifs et anxieux : nouvelles stratégies thérapeutiques
Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France
Serotonin (5-HT)2C receptors play an important role in the modulation of monoaminergic transmission, mood, motor behaviour, appetite and endocrine secretion, and alterations in their functional status have been detected in anxiodepressive states. Further, 5-HT2C sites are involved in the actions of several classes of antidepressant. At the onset of treatment, indirect activation of 5-HT2C receptors participates in the anxiogenic effects of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) as well as their inhibition of sleep, sexual behaviour and appetite. Conversely, progressive down-regulation of 5-HT2C receptors parallels the gradual onset of clinical efficacy of SSRIs. Other antidepressants, such as nefazodone or mirtazapine, act as direct antagonists of 5-HT2C receptors. These observations underpin interest in 5-HT2C receptor blockade as a strategy for treating depressive and anxious states. This notion is supported by findings that 5-HT2C receptor antagonists stimulate dopaminergic and adrenergic pathways, exert antidepressant and anxiolytic actions in behavioural paradigms, and favour sleep and sexual function. In addition to selective antagonists, novel strategies for exploitation of 5-HT2C receptors embrace inverse agonists, allosteric modulators, ligands of homo/heterodimers, modulators of interactions with "postsynaptic proteins", dual melatonin agonists/5-HT2C receptor antagonists and mixed 5-HT2C/α2-adrenergic antagonists. Intriguingly, there is evidence that stimulation of regionally discrete populations of 5-HT2C receptors is effective in certain behavioural models of antidepressant activity, and promotes neurogenesis in the hippocampus. This article explains how these ostensibly paradoxical actions of 5-HT2C antagonists and agonists can be reconciled and discusses both established and innovative strategies for the exploitation of 5-HT2C receptors in the improved management of depressed and anxious states.
Résumé
Les récepteurs à la sérotonine (5-HT)2C jouent un rôle important dans la modulation de la transmission monoaminergique, l'humeur, le comportement moteur, l'appétit, la sécrétion endocrinienne. Les changements de leur statut fonctionnel ont été détectés dans les états anxiodépressifs. De plus, les sites 5-HT2C sont impliqués dans les actions de plusieurs classes d'antidépresseurs. Ainsi, en début de traitement, l'activation indirecte des récepteurs 5-HT2C participe aux effets anxiogènes des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) comme à leur inhibition du sommeil, du comportement sexuel et de l'appétit. Inversement, la désensibilisation progressive des récepteurs 5-HT2C suit l'efficacité clinique graduelle des ISRS. D'autres antidépresseurs, comme la néfazodone et la mirtazapine sont des antagonistes des récepteurs 5-HT2C. Ces observations étayent l'intérêt d'un blocage des récepteurs 5-HT2C comme stratégie pour traiter les états dépressifs et anxieux. Cette idée est appuyée par des données montrant que les antagonistes 5-HT2C stimulent les voies dopaminergiques et adrénergiques, exercent des activités anxiolytiques et antidépressives dans les modèles comportementaux, et favorisent le sommeil et la fonction sexuelle. En plus des antagonistes sélectifs, de nouvelles stratégies d'exploitation des récepteurs 5-HT2C incluent : des agonistes inverses, des modulateurs allostériques, les ligands d'homo/hétérodimères, des modulateurs d'interaction avec les "partenaires protéiques postsynaptiques", des agonistes mélatoninergiques/antagonistes 5-HT2C doubles et des antagonistes combinés 5-HT2C/α2-adrénergiques. Très curieusement, il semblerait que la stimulation de populations particulières de récepteurs est efficace dans certains modèles comportementaux d'activité antidépressive, et favorise la neurogénèse dans l'hippocampe. Cet article explique comment ces actions ostensiblement aradoxales des antagonistes et agonistes peuvent être réconciliées et discute des stratégies à la fois établies et innovantes pour l'exploitation des récepteurs 5-HT2C dans la prise en charge des états dépressifs et anxieux.
Key words: 5-HT2C receptors / SSRI / depression / antidepressant / anxiety / anxiolytic
Mots clés : récepteurs 5-HT2C / ISRS / dépression / antidépresseur / anxiété / anxiolytique
© Société Française de Pharmacologie, 2005