Une modélisation informatique pour une meilleure compréhension de la relation PK/PD : application à l'azithromycine dans le traitement de l'angine aiguë streptococcique et des exacerbations aiguës de la bronchite chronique

Software Modelisation for a Better Understanding of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationships: Application to Azithromycin in the Treatment of Streptococcal Tonsillitis and in Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis

¹ Laboratoire de Pharmacologie, Faculté de Médecine, Nantes, France
² Laboratoire de Bactériologie, Institut de Biologie, CHU, Nantes, France
³ Laboratoire Pfizer, Paris, France

Reçu : 28 Novembre 2003
Accepté : 13 Janvier 2004

Résumé

Afin d'illustrer les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de l'azithromycine (AZM) dans l'amygdale et le tractus respiratoire, nous avons développé un logiciel de simulation qui calcule l'aire sous la courbe sur 24 h divisée par la concentration minimale inhibitrice (ASC₂₄/CMI) et le temps pendant lequel les concentrations sont supérieures à la CMI (t > CMI) pour le plasma, l'amygdale, le film alvéolaire (FA), le tissu pulmonaire (TP) et les macrophages alvéolaires (MA). Pour une CMI de 0,5 μg.mL^-1, l'administration de 500 mg/j d'AZM pendant 3 jours (angine) ou de 500 mg le premier jour, suivie de 250 mg d'AZM pendant 4 jours (exacerbation aiguë de bronchite chronique) permet d'observer :  ASC₂₄/CMI (h) : 9,5(plasma); 439 (amygdale); 57,5 (FA); 439 (TP); 1354 (MA);  t > CMI (h) : 24 h dans tous les tissus; On voit ainsi que : (i) l'ASC₂₄/CMI est supérieure au seuil de 25 à 30 h à partir duquel l'efficacité est obtenue dans les infections à S. pneumoniae et (ii) les concentrations tissulaires sont supérieures à la CMI pendant 6 jours après la dernière administration dans le FA, et plus de 2 semaines dans l'amygdale, le TP et les MA.

Abstract

In order to illustrate the significance of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) parameters of azithromycin (AZM) in tonsillar and respiratory tract infections, we developed original simulation software. As area under the curve over 24 hours divided by the minimum inhibitory concentration (AUC₂₄/MIC) and time over a 24-hour period that the drug concentration exceeds the MIC (t > MIC) are important predictors of the clinical efficacy of macrolides, our software calculates these indices for plasma, tonsil, epithelial lining fluid (ELF), lung tissue (LT) and alveolar macrophages (AM). For an MIC of 0.5 μg.mL^-1, after administration of AZM 500 mg daily for 3 days (tonsillitis) or AZM 500 mg on day 1 and 250 mg daily for the next 4 days (respiratory tract infections) to a 70 kg subject, PK/PD parameters are as follows:  AUC₂₄/MIC (h) : 9.5 (plasma); 439 (tonsil); 57.5 (ELF); 439 (LT); 1354 (AM);  t > MIC is 24 hours in all tissues. Our simulation model illustrates the following: (i) AUC₂₄/MIC values are above the 25–30-hour threshold in S. pneumoniae infection; and (ii) tissue concentrations exceed the MIC for 6 days after the last dose in ELF and for more than 2 weeks in tonsils, LT and AM.