Recommandations pour le développement des médicaments anti-ostéoporotiques

Guidelines for the Development of Anti-Osteoporotic Drugs

Hôpital Henri Mondor, Créteil, France

Reçu : 15 Septembre 2003
Accepté : 25 Septembre 2003

Résumé

L'ostéoporose est un désordre systémique squelettique caractérisé par une diminution de la masse osseuse, avec des détériorations micro-architecturales qui ont pour conséquence une augmentation de la fragilité osseuse et de la susceptibilité aux fractures. L'incidence de cette maladie va augmenter dans le futur en raison du vieillissement de la population et de ses facteurs de risque. De nombreuses recommandations ont été élaborées par les différentes agences, celles de l'EMEA (Agence Européenne pour l'Evaluation du Médicament) étant les plus récentes. Le traitement de l'ostéoporose est destiné à augmenter, maintenir ou améliorer la masse osseuse et sa solidité afin de diminuer les fractures incidentes. Dans les études précliniques, les études in vitro, telles que les cultures d'ostéoblastes et d'ostéoclastes, permettent de comprendre le mécanisme d'action du médicament. L'évaluation de la qualité osseuse devrait être réalisée chez deux espèces, l'une pouvant être le modèle de la rate ovariectomisée, l'autre un modèle utilisant un gros animal (brebis, truies, primates...). Les études de phase I doivent déterminer les paramètres pharmacocinétiques et la diffusion dans l'os et fournir des indications sur la pertinence clinique potentielle des doses. Pour les études de phase II (en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 mois, pouvant être parfois raccourcies à 12 mois), l'évaluation au moins de trois doses est recommandée, la masse osseuse étant considérée comme un critère alternatif acceptable. Pour les études de prévention secondaire de l'ostéoporose (en double aveugle, prospectives, randomisées contre placebo), l'objectif est d'éviter de nouvelles fractures, le critère principal étant le nombre de patients ayant une nouvelle fracture. La durée de l'étude doit être d'au moins 3 ans. Pour les études de prévention primaire de l'ostéoporose, les médicaments doivent avoir, au préalable, montré leur efficacité dans la prévention de fracture, le critère primaire étant la masse osseuse qui peut être évaluée par les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis. Le placebo peut être remplacé par un produit de référence tel que l'œstrogénothérapie. L'évaluation de la tolérance pour les médicaments de l'ostéoporose nécessite des essais à long terme et des données post-marketing. Les conférences ICH (International Conference on Harmonisation) doivent harmoniser les “ guidelines ” entre les Etats-Unis, l'Europe et le Japon.

Abstract

Osteoporosis is a general disorder of the skeleton characterised by a decrease in bone mass, with damage to the microarchitecture leading to an increase in bone fragility and fracture risk. The incidence of this illness will increase in the future because of the aging of the population and increasing risk factors. Many guidelines have been proposed by qualified authorities – those of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) being the latest published. The aim of treatment of the osteoporosis is to increase, maintain or improve bone mass as well as its strength, with a view to decreasing the incidence of bone fractures. With regard to preclinical studies, in vitro studies – such as those using osteoblast or osteoclast cultures – allow a better understanding of the mechanism of action of drug treatment. The evaluation of bone quality should be performed in two species, such as the ovariectomised female rat model and larger animals (ewe, sow, primate etc.). Phase I studies are designed to enable determinations of pharmacokinetic profiles and bone diffusion and to offer indications of the putative clinical relevance of the dosages. For phase II studies (double-blind controlled studies versus placebo, ideally with a duration of 24 or sometimes 12 months), tests of three dosages are recommended, and the bone mass is considered as a relevant substitution criterion. The aim of secondary osteoporosis prevention studies (randomised double-blind and comparative controlled design versus placebo) is to avoid the occurrence of new bone fractures, and the main evaluation criterion is the number of patients with new fractures. The study length should not be less than 3 years. For evaluation of primary osteoporosis prevention, efficacy in the prevention of bone fracture is the prerequisite – before the use of bone mass as the main evaluation criterion. This criterion can be evaluated by alterations in bone mineral density at the rachis level. Reference drugs such as estrogens can be an alternative to placebo comparison. The tolerability of drugs for the treatment of osteoporosis requires evaluation in long-term studies and the collection of postmarketing data. The International Conference on Harmonisation (ICH) could lead to uniform guidelines for the US, Europe and Japan.