Évaluation préclinique de la sécurité des produits issus des biotechnologies : aspects spécifiques

Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Products: Specific Aspects

Centre Antipoison, Centre de Pharmacovigilance, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France

Reçu : 16 Janvier 2003
Accepté : 1 Février 2003

Résumé

Les produits issus des biotechnologies représentent une classe de médicaments de plus en plus nombreux. Ils se caractérisent par leur extrême diversité qui impose une approche spécifique lors de l'évaluation préclinique de leur sécurité. Le choix des espèces pertinentes est délicat car beaucoup de ces produits sont spécifiques de l'homme. On se trouvera ainsi souvent contraint à n'utiliser qu'une seule espèce, souvent un primate. La plupart de ces produits étant de grosses molécules, ils peuvent être directement immunogéniques. Lorsqu'ils sont spécifiques de l'homme, aucun modèle animal ne permet réellement de prédire ce risque. Beaucoup de produits issus des biotechnologies ont un impact attendu sur le système immunitaire qui devra être pris en compte dans la stratégie de l'évaluation immunotoxicologique préclinique, aujourd'hui imposée à tout nouveau médicament. Les essais conventionnels de toxicité étant souvent limités, les essais de pharmacologie de sécurité devront aller au-delà du minimum ("core battery") imposé par les lignes directrices pour suppléer, dans la mesure du possible, les données manquantes. En raison de leurs particularités, une évaluation approfondie du métabolisme et de la pharmacocinétique n'est généralement pas nécessaire, voire réalisable. Certains produits pouvant réagir avec des constituants cellulaires autres que les cibles thérapeutiques, il est indispensable que soit écarté le risque d'éventuelles réactions croisées, à l'origine de conséquences toxiques. Enfin, la sécurité virale est un élément essentiel de l'évaluation préclinique de ces produits. Globalement, les produits issus des biotechnologies, en raison de leur caractère innovant et de leur originalité, posent des problèmes spécifiques qu'il est encore difficile d'appréhender et qui relèvent d'une approche ciblée, au cas par cas.

Abstract

Biotechnology-derived products represent a class of increasingly numerous drugs. One of their major characteristics is extreme diversity, which requires specific approaches for the preclinical evaluation of their safety. The selection of relevant animal species is not easy, as most of these products are human-specific. Thus, only one species will often be used, i.e. primates. As most of these products are large molecules, they can be directly immunogenic. When they are human-specific, no animal model is available to predict the risk. Many biotechnology-derived products have an expected influence on the immune system. This must be taken into account in the preclinical strategy of immunotoxicity evaluation that is now required for every new drug. As conventional toxicity testing is generally limited, safety pharmacology studies should include more than the core battery of assays required by current guidelines in order to complement missing data as much as possible. Because of these particularities, a comprehensive investigation of metabolism and pharmacokinetics is not usually needed. Some products can cross-react with cellular components not intended as therapeutic targets. It is, therefore, essential to rule out the risk of possible cross-reactions that can result in adverse effects. Finally, viral safety is a crucial component of the preclinical safety evaluation of these products. Overall, biotechnology-derived products raise specific issues because of their innovative and original characteristics, and it is difficult to address all these issues if not by using a case-by-case approach.