Interactions médicamenteuses et hypolipémiants

Drug Interactions with Lipid Lowering Drugs

Département de Pharmacologie, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), France

Reçu : 9 Septembre 2002
Accepté : 21 Janvier 2003

Résumé

Les rhabdomyolyses attribuables aux statines et aux fibrates surviennent fréquemment lorsque les concentrations plasmatiques de ces médicaments sont très élevées, notamment au cours d'interactions médicamenteuses. Les statines présentent une faible biodisponibilité du fait d'un premier passage hépatique important exposant ces molécules à des élévations parfois très importantes de leurs concentrations plasmatiques lorsqu'un médicament inhibe ce phénomène de premier passage. La simvastatine et l'atorvastatine métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) sont les molécules pour lesquelles le risque d'interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP3A4 est le plus élevé. La fluvastatine métabolisée par le CYP2C9 présente un potentiel d'interactions médicamenteuses bien inférieur. Le premier passage de la pravastatine ne fait pas intervenir de CYP, son potentiel d'interactions médicamenteuses est le plus faible. La biodisponibilité proche de 100 % des fibrates minimise leur risque d'interactions médicamenteuses. Cependant ils occasionnent parfois des modifications de la pharmacocinétique d'autres médicaments qui peuvent leur être associés. Seuls la simvastatine, la pravastatine et le gemfibrozil ont démontré au cours d'essais contrôlés à long terme leur efficacité dans la prévention des complications de l'athérosclérose. La simvastatine présente le plus fort potentiel d'interactions médicamenteuses, la pravastatine et le gemfibrozil les plus faibles.

Abstract

The HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and fibrates have been associated with myotoxicity, which, in some cases, has been fatal. Rhabdomyolysis is frequently observed during drug interactions with elevated plasma concentrations. Statins have a low oral bioavailability because of their intense first-pass extraction. Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is responsible for the metabolism of atorvastatin and simvastatin which present the highest risk of drug interactions with CYP3A4 inhibitors, such as macrolides, antifungal agents, protease inhibitors, calcium channel blockers, amiodarone, and grapefruit juice. Fluvastatin has a low potential for drug interactions due to its CYP2C9-dependant metabolism. Pravastatin liver extraction does not involve CYPs and presents a low potential for drug interactions. Fibrates have a high oral bioavailability (~100%), and this minimises the risk of drug interactions.However, fibrates alter the pharmacokinetics of some drugs, possibly via CYP2C9 and UDP-glucuronyltransferase (UGT) inhibition. Only three cholesterol-reducing agents have demonstrated their ability to reduce the incidence of ardiovascular death in long-term follow-up randomised trials among patients with atherosclerosis. Simvastatin exhibits the highest potential for drug interactions, pravastatin and gemfibrozil the lowest.