Physiopathologie

Production et catabolisme des peptides amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer

Production and Catabolism of Amyloid Peptides in Alzheimer’s Disease

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, UMR 6097 CNRS/UNSA, Valbonne, France

Correspondance et offprints : Frédéric Checler, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire et Institut de NeuroMédecine Moléculaire, équipe labellisée Fondation pour la Recherche Médicale, UMR6097 CNRS/UNSA, 660 route des Lucioles, Sophia-Antipolis, 06560 Valbonne, France. E-mail : checler@ipmc.cnrs.fr

Reçu : 10 Février 2010
Accepté : 2 Juillet 2010

Résumé

Les plaques séniles qui envahissent les aires corticales et sub-corticales des cerveaux affectés par la maladie d’Alzheimer (MA) sont essentiellement composées d’une variété de peptides hydrophobes agrégés appelés peptides amyloïdes (Aβ). Ces peptides dérivent de la protéolyse d’un précurseur transmembranaire, la βAPP qui subit deux coupures subséquentes par les β- et γ-sécrétases. Une autre enzyme appelée α-sécrétase coupe la βAPP au milieu du domaine amyloïde et prévient donc leur formation. Quand ils sont produits, les peptides amyloïdes peuvent être dégradés par plusieurs peptidases, notamment l’enzyme de dégradation de l’insuline et la néprilysine ou subir une biotransformation, qui impliquent une troncation N-terminale par des exopeptidases, suivie par la cyclisation du glutamate en position 3. Nous décrirons ici la nature des différentes activités protéolytiques sus-citées en discutant brièvement leurs avantages et leurs inconvénients en tant que cibles thérapeutiques pour la MA.

Abstract

Senile plaques that accumulate in cortical and sub-cortical areas of Alzheimer’s disease (AD)-affected brains are mainly composed of a set of hydrophobic and aggregated peptides referred to as amyloid β-peptides (Aβ). These peptides derive from the proteolytic processing of a transmembrane precursor, the β-amyloid precursor protein (βAPP) that undergoes subsequent cleavages by β- and γ-secretases, respectively. Another enzyme called α-secretase cleaves βAPP in the middle of its Aβ sequence and thereby, lowers its production. Once produced, Aβ peptides can be cleared off by neuropeptidases, mainly insulin-degrading enzyme and neprilysin, or, alternatively, can be biotransformed upon N-terminal truncation by exopeptidases and subsequent cyclisation of the glutamate in position 3. Here, we will describe the nature of the various proteolytic activities documented above and we will discuss briefly their advantages and drawbacks as putative therapeutic targets in AD.