Suivi thérapeutique pharmacologique

Suivi thérapeutique pharmacologique des 6-thioguanine nucléotides dans les leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant : intérêt et limites

Therapeutic Drug Monitoring of 6-Thioguanine Nucleotides in Paediatric Acute Lymphoblastic Leukaemia: Interest and Limits

¹ Laboratoire de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique, Hôpital Robert Debré, Paris, France

Correspondance et offprintse : Evelyne Jacqz-Aigrain, Laboratoire de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique, Hôpital Robert Debré, 48 Boulevard Sérurier, 75019 Paris, France. E-mail : evelyne.jacqz-aigrain@rdb.aphp.fr

Reçu : 26 Janvier 2010
Accepté : 23 Mars 2010

Résumé

La 6-mercaptopurine ou 6-MP (Purinethol^®) est une molécule cytostatique incluse dans tous les protocoles de traitement des leucémies aigües lymphoblastiques de l’adulte et l’enfant. C’est une prodrogue métabolisée par plusieurs enzymes : 1- la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) est une enzyme clef de son métabolisme, permettant la synthèse de la 6-méthylmercaptopurine (6-MMPN), 2- la xanthine oxidase (XO) permet l’inactivation de la 6-MP en acide 6-thiourique, 3- l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) permet l’étape initiale d’anabolisme conduisant au 6-thioinosine monophosphate, secondairement activé en 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) qui sont incorporés à l’ADN, ou métabolisés en 6-thioinosine triphosphate (TITP), réaction réalisée par l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA). L’activité TPMT est sous contrôle pharmacogénétique, de nombreuses mutations ayant été identifiées. En cas de traitement à dose standard, les sujets avec une activité TPMT élevée (homozygotes sauvages : 90 %) ont des concentrations plus basses de 6-TGN intra-érythrocytaires que les sujets hétérozygotes ou homozygotes mutés. À l’inverse, les concentrations de 6-TGN sont élevées chez les patients homozygotes mutés qui présentent un risque élevé de toxicité, en particulier de type aplasie médullaire grave, si la posologie de la 6-MP n’est pas adaptée au phénotype (activité TPMT intra-érythrocytaire) ou au génotype TPMT. Enfin, les sujets hétérozygotes mutés présentent une meilleure survie que les patients de génotype sauvage mais une augmentation du risque de survenue de neutropénies et thrombopénies aux doses standard de thiopurines. Afin de personnaliser le traitement par 6-MP, il est essentiel de génotyper les patients avant l’instauration du traitement afin de prévenir les toxicités sévères chez les homozygotes mutés, d’adapter la posologie de 6-MP au génotype et de prendre en compte les interactions médicamenteuses. En complément de la surveillance hématologique actuellement pratiquée, le suivi thérapeutique pharmacologique repose sur les concentrations plasmatiques des métabolites des thiopurines (les 6-thioguanine nucléotides ou 6-TGN) et le rapport des 6TGN/dérivés méthylés tous deux associés à la réponse aux thiopurines chez les enfants atteints de LAL.

Abstract

6-mercaptopurine, a key drug for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia in children, is a prodrug metabolized into 6-thioguanine (6-TGN) which are the active compounds and into methylated metabolites, primary by thiopurine S-methyltransferase enzyme (TPMT). This enzyme displays important inter subject variability linked to a genetic polymorphism: when treated with standard doses of thiopurine, TPMT-deficient and heterozygous patients are at great risk for developing severe and potentially life-threatening toxicity (hematopoietic, hepatic, mucositis…) but show a better survival rate while patients with high TPMT activity (wild type) present lower peripheral red blood cells 6-TGN concentrations and a higher risk of leukemia relapse. Genotyping remains crucial before 6-MP administration at diagnosis to identify patients with homozygous mutant TPMT genotype and therefore prevent severe and life-threatening toxicity, and to individualize therapy according to TMPT genotype. Follow-up of ALL treatment should preferentially be based on repeated determinations of intracellular active metabolites (6-thioguanine nucleotides) and methylated metabolites in addition to haematological surveillance.