Apport des modèles transgéniques dans la recherche de nouvelles cibles pharmacologiques dans l'insuffisance cardiaque : l'exemple du récepteur de l'aldostérone

Contribution of Transgenesis Models in Discovery of New Pharmacological Targets in Heart Failure: Aldosterone Receptor as an Example

INSERM U872, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France

Reçu : 14 Novembre 2008
Accepté : 6 Décembre 2008

Résumé

L'insuffisance cardiaque est une pathologie complexe dont les étiologies sont multiples. Les cibles thérapeutiques sont nombreuses, incluant entre autres le blocage de l'activation neurohormonale (systèmes adrénergiques et rénine-angiotensine-aldostérone). Il est clair toutefois que des progrès dans la prise en charge des patients et son efficacité viendront d'une meilleure personnalisation de l'approche thérapeutique adaptée à chaque patient, en fonction de biomarqueurs dits théranostiques.
Les modèles animaux, génétiquement modifiés ou non, ont permis d'identifier et de valider l'implication de ces voies de signalisation dans l'insuffisance cardiaque. Ces modèles permettent également de tester de nouvelles hypothèses et approches thérapeutiques, tout en restant vigilant sur le fait que la physiologie et physiopathologie cardiovasculaire chez l'animal est très différente de ce qu'elle est chez l'homme (conditions hémodynamiques, cinétique du développement pathologique, âge, etc.). Enfin, l'identification de biomarqueurs théranostiques potentiels y est plus aisée (facilité d'accès, homogénéité des cohortes expérimentales par exemple). Les modèles génétiquement modifiés, par transgenèse additive classique ou ciblage de gène, occupent une place importante dans la recherche de nouvelles cibles pharmacologiques dans l'insuffisance cardiaque.
L'étude du rôle de l'aldostérone et de son récepteur, le récepteur minéralocorticoïde, dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque et comme nouvelle cible thérapeutique servira de fil conducteur pour montrer combien la recherche translationnelle bidirectionnelle, du modèle expérimental intégré à la clinique et des résultats cliniques aux recherches fondamentales, a permis au cours des 15 dernières années : i) de proposer un changement des recommandations thérapeutiques et ii) de stimuler la recherche de nouvelles cibles et de nouveaux antagonistes du récepteur minéralocorticoïde.

Abstract

Heart failure is a complex illness with multiple etiologies. Therapeutic targets are numerous such as neurohormonal blockade (adrenergic and renin-angiotensin-aldosterone systems). Progress in therapeutic strategy and efficacy could be expected from individual treatment taking into account biomarkers so called "theragnostic".
Animal models, classical or genetically modified, have conducted to a better identification and validation of signal pathways in heart failure. Furthermore these models allow testing of new hypothesis and therapeutic approaches, although cardiovascular physiology and physiopathological patterns are far different in animals than in humans (haemodynamic conditions, kinetic development of the illness, old age, ...). Last, identification of putative theragnostic biomarkers is easier (i.e. free access, homogeneity of experimental cohorts). Genetically modified models by classical additive transgenesis techniques or gene targeting have an important role in discovery of new pharmacological targets in heart failure. Study of the role of aldosterone and of its receptor (mineralocorticosteroid receptor) in the physiopathology of heart failure and as a new therapeutic target will be used as an Ariane's clew to demonstrate that translational bidirectional research (from integrated experimental model to bedside and from clinical results to brench) has allowed from these 15 last years: i) to propose changes in therapeutic strategies and ii) to stimulate research of new targets and new mineralocorticosteroid receptor antagonists.