Les enjeux de l'observance pour les nouvelles chimiothérapies par voie orale : intérêt du modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique

Issues of the Study of Patient Compliance to Treatment with Oral Anticancer Chemotherapy: Advantages of Pharmacokinetics-Pharmacodynamics Modelisation

¹ Université de Lyon, Lyon, France
² Université Lyon 1, EA3738, CTO, Faculté de Médecine Lyon-Sud, Oullins, France
³ Servie d'Oncologie Médicale, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite, France
⁴ Centre Anticancéreux Léon Bérard, Lyon, France

Résumé

De plus en plus de chimiothérapies anticancéreuses sont disponibles sous forme orale que ce soit pour des cytotoxiques ou de nouvelles thérapeutiques ciblées. Ce mode d'administration pose de nouveaux problèmes dans la gestion du traitement et notamment en ce qui concerne la non-observance, i.e. le fait de ne pas prendre son traitement conformément à la prescription. Le modèle PK-PD de population et les simulations de Monte-Carlo permettent d'étudier l'impact de la non-observance sur les toxicités. Après avoir fait le point sur les récents développements des chimiothérapies orales, cet article propose une simulation où l'observance, modélisée par une chaîne de Markov définissant quatre profils d'observance d'excellente à insuffisante, est reliée à deux modèles dose-toxicité de population, l'un pour un critère continu, l'autre catégoriel. Les patients simulés avec la plus faible observance étaient moins exposés au traitement et donc développaient moins de toxicités avec des épisodes de plus courte durée. Cependant, l'efficacité du traitement (non quantifiée ici) peut être diminuée par une mauvaise observance, et cette perte d'efficacité peut remettre en cause le pronostic du patient. Ceci ouvre comme perspective d'effectuer des simulations globales prenant en compte observance, toxicité et efficacité.

Abstract

Nowadays, more and more oral anticancer chemotherapies are developed either for cytotoxic or new targeted drugs. But this relatively new route of administration in oncology drives to new problems in treatment management and particularly to non-compliance, i.e. the deviance of the actual way patients take their treatment with the prescription. Population PK-PD models and Monte-Carlo simulations allow to study the impact of non-compliance on toxicities. After a brief review on recent developments about oral chemotherapies, this work presents a simulation where non-compliance, modelled with a two state Markov chain defining four compliance profiles from excellent to poor, is linked to two dose-toxicity (continuous or categorical) population models. Simulated patients with the lowest compliance level were less exposed to treatment and therefore experienced less toxicity with shorter events. Nevertheless treatment efficacy is also lower, and this loss of efficacy may compromise patient's outcome. These results foresee the necessity of global simulations, combining compliance, toxicity and efficacy modelling.