Pour ou contre le phénotypage/génotypage des patients traités par le 5-fluorouracile pour prévenir les effets indésirables ?

Pros or Cons the Phenotyping/Genotyping of Patients Treated by 5-Fluorouracil to Prevent Adverse Drug Reactions?

Service de Gastroentérologie, CHU Cochin Port Royal, Paris, France

Résumé

Le 5-fluorouracile (5-FU) est un antimétabolite utilisé dans de nombreux protocoles de chimiothérapie. Sa fenêtre thérapeutique est étroite. Plus de 80 % du 5-FU est métabolisé en 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (5-FUH2) par une enzyme : la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Une baisse de l'activité de cette enzyme entraîne une augmentation de la demi-vie du 5-FU. Ainsi, un déficit même partiel en DPD favorise l'apparition d'une toxicité sévère voire mortelle. Le déficit en DPD est estimé entre 3 et 5 % de la population. Plusieurs méthodes d'analyse de la DPD existent. Elles sont soit génétique soit pharmacologique. Plus de 30 mutations ont été identifiées. La plus fréquente est la mutation délétère IVS14+1G>A. La recherche des principales mutations permet d'identifier le groupe de patients à risque. L'analyse de la DPD peut être réalisée par une recherche de l'activité en DPD dans les lymphocytes. Cette technique permet d'estimer la capacité d'élimination du 5-FU en identifiant les patients ayant un déficit complet ou partiel. Ces techniques ne sont pas utilisées en pratique clinique pour dépister les patients à risque de toxicité au 5-FU.

Abstract

5-fluorouracil, (5-FU) is an antimetabolite used in many types of cancers. It has a narrow therapeutic index. More than 80% of administered 5-FU is detoxified in 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (5-FUH2) by an enzyme: dihydropyrimidine dihydrogenase (DPD). Half life increased with DPD deficiency. Thus, patients presenting a partial or profound DPD deficiency have an increased risk of severe or lethal toxicity. DPD deficiency was estimated between 3 to 5% in the normal population. Different approaches have been developed: Pharmacogenetic on the DPD gene or pharmacologic measuring DPD activity. More than 30 mutations have been reported on this gene. The more common mutation is the slice-site mutation IVS14+1G>A. Analysis of the various mutations allowed to identify a population at risk with a DPD deficiency. DPD activity is determined in peripheral blood mononuclear cells. This assay offers the capability of identifying individuals who are completely deficient in DPD activity and those who are partially deficient. Assays to detect DPD deficiency are not used as a screening test to prevent 5-FU toxicity.