Suivi thérapeutique pharmacologique

Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du 5-fluorouracile au décours de son administration dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures et du cancer colorectal

Therapeutic Drug Monitoring of 5-Fluorouracil after its Administration in High-Dose Protocols

¹ CRLCC Paul Papin, Centre Recherche Cancérologie Nantes Angers, Inserm U892, Angers, France
² Université François Rabelais de Tours ; CHRU, Tours, France

Correspondance et offprints : Michèle Boisdron-Celle, Département de Biopathologie du Cancer, Unité d’Oncopharmacologie et Pharmacogénétique, CRCNA Inserm U892, CRLCC Paul Papin, 2 Rue Moll, 49933 Angers Cedex 9, France. E-mail : m.boisdron@unimedia.fr

Reçu : 5 Janvier 2010
Accepté : 3 Mars 2010

Résumé

Le suivi thérapeutique pharmacologique du 5-fluorouracile est proposé dans différentes localisations (ORL, colorectale) lorsque ce médicament est administré en perfusion continue (durée supérieure à 4 heures) et à haute dose (≥ 750 mg/m² en association avec différentes molécules [sels de platine, irinotécan, antiangiogéniques, anti HER1 (ou Anti EGFR /Anti Epidermal Growth Factor Receptor type 1)…]. Cette pratique repose sur un faisceau d’arguments cliniques montrant un lien entre des concentrations élevées et le risque de toxicité et des concentrations faibles et une moins bonne probabilité de réponse. L’analyse de la littérature confirme qu’il existe des niveaux d’exposition seuils, celle-ci étant évaluée par l’aire sous la courbe des concentrations (AUC), au-delà desquels le risque de toxicité augmente. Le résultat du dosage est utilisé pour adapter la dose à la cure suivante. Le bénéfice effectivement apporté par la mise en œuvre de ces mesures a été démontré par des études comparatives et la comparaison aux données historiques montre que l’incidence des toxicités sévères a considérablement diminué depuis qu’elles sont systématiquement mises en oeuvre. La réalisation systématique du dosage sanguin du 5-fluorouracile au décours de son administration permet également d’objectiver ou de confirmer une surexposition franche, situation nécessitant une prise en charge symptomatique immédiate du fait de l’absence à l’heure actuelle d’antidote.

Abstract

Therapeutic drug monitoring is currently investigated in patients receiving the drug by prolonged continuous infusion, either alone or associated with other chemotherapy agents. This arises from an increasing body of evidence that relates plasma fluorouracil concentrations to toxicity or effectiveness. Literature data indicate that threshold levels of exposure, as assessed by the area under the concentration-time curve, are associated with an increased risk of toxicity in patients treated for either a colorectal or a head and neck cancer. Kinetically guided dose adjustment may thus be proposed for the ongoing or the next cycle of chemotherapy. Historical comparisons and the results of a phase III multicenter randomized study in patients with metastatic colorectal cancer showed that dose-adapted fluorouracil resulted in significantly improved objective response rate, a trend to higher survival rate and fewer grade III-IV toxicities. Real-time fluorouracil monitoring may also help identifying patients with higher than expected exposure, thus providing a basis for intensifying supportive care in these patients.