Séparation des énantiomères : pour quelle amélioration du rapport bénéfice/risque ?

Chiral Switch: Towards a Better Benefit-Risk Ratio?

CPCET et Pharmacologie Clinique, Hôpital de la Timone, Marseille, France

Reçu : 8 Juillet 2003
Accepté : 29 Avril 2004

Résumé

La chiralité est devenue un sujet majeur dans la synthèse, la découverte, le développement et la protection intellectuelle des médicaments. Le développement d'un énantiomère isolé offre des avantages théoriques et cliniques et deux stratégies sont possibles : soit le développer initialement, soit séparer le racémate en ses deux énantiomères. Aujourd'hui, la possibilité de développer spécifiquement un énantiomère est systématiquement considérée. Par ailleurs, la séparation du racémate en ses deux isomères a permis la commercialisation de médicaments innovants. Cette dernière possibilité est cependant limitée par différents facteurs : une possible interconversion des deux énantiomères, le profil pharmacocinétique moins favorable ou la toxicité de l'énantiomère le plus actif, ou encore la difficulté de démontrer la supériorité d'un énantiomère donné sur le racémate. La taille du marché, les positions des agences ou les problèmes de protection industrielle sont également des limites qui conduisent les industriels du médicament à souvent préférer le développement de nouvelles formes galéniques à celui d'un énantiomère lorsque le brevet du racémate vient à expiration.

Abstract

The chirality of drugs has emerged as a major theme in drug design, discovery, development and intellectual property. Single enantiomers offer some advantages and two options are available: the switch from an existing racemic drug to the single enantiomer or the development of an enantiomerically pure chiral drug. At present, the second possibility is systematically considered. The possibility of chiral switch has led to innovative drugs. However, this opportunity may be limited by several factors: the spontaneous interconversion of the two enantiomers,the pharmacokinetic profile or the selective toxicity of the most active enantiomer, and the difficulty of demonstrating the clinical superiority of one enantiomer over the racemate. Finally, the small size of the market, the policies of the drug agencies and/or the patent problem also limit the development of enantiomers. All these factors have led the pharmaceutical industry to develop new galenic forms rather than enantiomers when the patent of the racemate is expiring.