Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan^®, un inhibiteur sélectif du courant pacemaker I_f

Selection and Pharmacological Characterisation of Procoralan^®, a Selective Inhibitor of the Pacemaker I_f Current

Institut de Recherches Servier, Division Pathologies Cardiaques et Vasculaires, Suresnes, France

Résumé

Le criblage d'une série originale de composés, de structure benzocycloalkane, a conduit à la sélection de Procoralan^® (ivabradine), premier inhibiteur sélectif du courant dépolarisant I_f (dit courant pacemaker) du nœud sinusal, pour le traitement de l'ischémie myocardique. In vitro, ce produit réduit, de façon directe, la fréquence de battements spontanés d'oreillettes droites isolées de rat et de déclenchement des potentiels d'action de préparations sino-auriculaires de lapin. Cet effet est lié à une diminution de la pente de dépolarisation diastolique du potentiel d'action et est sous-tendu par une inhibition sélective du courant pacemaker I_f du nœud sinusal. In vivo, l'ivabradine réduit sélectivement la fréquence cardiaque, tant au repos qu'à l'effort, sans modifier la contractilité myocardique, la conduction auriculo-ventriculaire ou la durée de repolarisation ventriculaire. Il limite de façon aussi efficace qu'un β-bloquant l'ischémie myocardique induite par l'exercice chez le porc et, de plus, réduit mieux la dysfonction myocardique contractile qui en résulte.

Abstract

The screening of a series of benzocycloalkane derivatives led to the selection of Procoralan^® (ivabradine), the first selective inhibitor of the depolarizing I_f (funny) current of the sinus node, for the treament of myocardial ischaemia. In vitro, this compound reduces the spontaneous beating rate of isolated right rat atria and the firing rate of the action potential of rabbit sinus node preparations. This effect is explained by a reduction in the diastolic depolarisation slope of the action potential and underlies a selective inhibition of the pacemaker I_f current. In vivo, it induces a selective reduction in heart rate both at rest and during exercise. It preserves myocardial contractility, atrioventricular conduction and ventricular repolarisation duration. Ivabradine exerts a similar anti-ischaemic activity in exercise-induced myocardial ischaemia in pigs to that of a β-blocker and, furthermore, it limits to a greater extent ischaemic myocardial contractile dysfunction.