Biomarqueurs et étude pharmacocinétique-pharmacodynamique des immunosuppresseurs

Biomarkers and Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Studies of Immunosuppressive Agents

¹ Service de Pharmacologie, Hôpital Bretonneau, CHU de Tours, Tours, France
² Groupe "Immuno-Pharmaco-Génétique des Anticorps thérapeutiques" de l'équipe d'accueil EA 3249, Université François Rabelais, Faculté de Médecine, Tours, France
³ Laboratoire d'Immunologie, Hôpital Bretonneau, CHU de Tours, Tours, France

Reçu : 14 Octobre 2003
Accepté : 5 Décembre 2003

Résumé

Les biomarqueurs sont des caractéristiques mesurées et évaluées en tant qu'indicateurs de processus biologiques normaux, de processus pathogéniques ou de réponses pharmacologiques. Les biomarqueurs de réponse pharmacologique permettent une modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique fondée sur ce qui est connu du mécanisme d'action du médicament. Les éléments prédictifs de la réponse pharmacologique, comme un génotype, sont un type particulier de biomarqueur qui peut être utilisé comme covariable dans le modèle. Dans le cas des immunosuppresseurs " classiques", les biomarqueurs de réponse les plus étudiés sont l'activité de la calcineurine lymphocytaire pour la ciclosporine et le tacrolimus et l'activité de l'inosine monophosphate déshydrogénase pour le mycophénolate. L'analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des anticorps monoclonaux immunosuppresseurs nécessite des modèles complexes et repose sur des biomarqueurs immunologiques comme, par exemple, le nombre de lymphocytes circulants porteurs d'un antigène de surface donné. Les modèles pharmacodynamiques de réponse indirecte sont alors particulièrement adaptés.

Abstract

Biomarkers are characteristics that are objectively measured and evaluated as indicators of normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacological responses to a therapeutic intervention. Biomarkers of pharmacological responses allow pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling based on what is known of the mechanism of action of the drug. Characteristics predictive of the pharmacological response, such as a genotype, constitute a specific category of biomarkers and can be used as covariates in the model. In the case of "classical" immunosuppressive agents, the biomarkers of response most studied are lymphocyte calcineurin activity for ciclosporin and tacrolimus, and inosine monophosphate dehydrogenase activity for mycophenolate. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of monoclonal antibodies with immunosuppressive properties requires complex models and immunological biomarkers such as, for example, the number of circulating lymphocytes with a given surface antigen. Pharmacodynamic indirect response models are particularly relevant in this instance.