Apoptosis: A Target for Neuroprotection

L'apoptose : une cible de la neuroprotection

Laboratoire DVSN, Paris, France

Received: 28 August 2003
Accepted: 1 April 2004

Abstract

Accumulating evidence strongly suggests that apoptosis contributes to neuronal death in a variety of neurodegenerative contexts. Activation of the cysteine protease caspase 3 appears to be a key event in the execution of apoptosis in the central nervous system. As a result, mice null for caspase 3 display considerable neuronal expansion, usually resulting in death by the second week of life. Consistent with the proposal that apoptosis plays a central role in human neurodegenerative disease, caspase-3 activation has recently been observed in stroke, spinal cord trauma, head injury and Alzheimer's disease. Indeed, peptide-based caspase inhibitors prevent neuronal loss in animal models of head injury and stroke, suggesting that these compounds may be the forerunners of non-peptide small molecules that halt the apoptotic process implicated in these neurodegenerative disorders. The present review will summarise some of the recent data suggesting that apoptosis inhibitors may become a practical therapeutic approach for both acute and chronic neurodegenerative conditions.

Résumé

Il apparaît de plus en plus évident que l'apoptose contribue à la mort neuronale dans des conditions pathologiques. L'activation de la caspase 3 serait un événement clé de l'apoptose dans le système nerveux central. Pour conséquence, les souris invalidées pour la caspase 3 montrent une expansion neuronale considérable, en général vouées à la mort, au cours de la seconde semaine de vie. Suite à la démonstration que l'apoptose puisse jouer un rôle dans les maladies neurodégénératives, l'activation de la caspase 3 a été récemment démontrée après ischémie cérébrale, traumatisme médullaire ou crânien et chez des malades Alzheimériens. Les inhibiteurs peptidergiques de caspases protègent de la perte neuronale dans des modèles animaux d'ischémie ou de traumatisme crânien, suggérant ainsi que ces composés pourraient être les précurseurs de petites molécules non peptidiques capables d'arrêter le processus apoptotique impliqué dans ces pathologies. Cette revue résumera les données récentes qui suggèrent que les inhibiteurs de caspases peuvent devenir une approche thérapeutique des pathologies aiguës et chroniques.