Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate à faible dose dans les maladies inflammatoires

Level of Evidence for Therapeutic Drug Monitoring of Low Dose Methotrexate in Inflammatory Diseases

¹ Laboratoire de Pharmacologie Biologique, CHU Pontchaillou, Rennes, France
² Service de Rhumatologie, CHU Pontchaillou, Rennes, France

Correspondance et offprints : Danièle Bentué-Ferrer, Laboratoire de Pharmacologie Biologique, CHU Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes Cedex, France. E-mail : daniele.bentue-ferrer@univ-rennes1.fr

Reçu : 26 Septembre 2010
Accepté : 26 Novembre 2010

Résumé

Le méthotrexate est prescrit à faible dose, 7,5 mg à 15 mg et jusqu’à 25 mg si nécessaire, une fois par semaine, dans des pathologies inflammatoires, en particulier dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. La réponse thérapeutique et la fréquence des effets indésirables sont très variables d’un patient à l’autre, reflets d’une forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du méthotrexate, en particulier de sa biodisponibilité, suggérant une base génétique. De nombreux polymorphismes étant impliqués (les transporteurs d’influx et d’efflux, les enzymes du métabolisme et du mécanisme d’action du méthotrexate), leur détermination en vue d’une prescription individualisée n’apparaît pas réaliste à l’heure actuelle. En revanche, une relation exposition effet, non pas tant en considérant les concentrations plasmatiques du méthotrexate mais celles de ses métabolites polyglutamylés intraérythrocytaires, a été décrite. Leur détermination devrait pouvoir contribuer à une adaptation des posologies plus rapide, ou à un changement de molécule argumenté en cas de non réponse au traitement. Bien que d’autres études soient nécessaires pour préciser quels marqueurs seraient les plus pertinents, quel serait le meilleur moment pour leur détermination et affiner la fourchette thérapeutique, cette approche apparaît prometteuse. Mais actuellement, le niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate à faible dose dans les pathologies inflammatoires ne peut être classé que « restant à évaluer ».

Abstract

Methotrexate is prescribed to low-dose, ranging from 7.5 mg to 15 mg and until 25 mg if necessary, pulse once a week, in inflammatory pathologies, in particular in rheumatoid arthritis and psoriasis. The therapeutic answer and the frequency of adverse reactions are very variable from a patient to the other one, consequences of a large interindividual variability of the pharmacokinetic parameters of methotrexate, in particular bioavailability, suggesting a genetic support. Numerous polymorphisms being involved (carriers of influx and efflux, enzymes of the metabolism and of the mechanism of action of methotrexate), their determination with the aim of an individualized prescription does not seem realistic at the moment. On the other hand, an exposure-effect relationship, not so much by considering the plasma concentrations of methotrexate, but those of its polyglutamate derivatives in red blood cells, was described. Their determination should be able to contribute to a faster adaptation of dosages, or to a well-argued change of molecule in case of non clinical response. Although other studies are necessary to specify which markers would be the most relevant, which would be the best moment for their determination and to refine the therapeutic range, this approach seems promising. But currently, the level of proof of the therapeutic drug monitoring of low dose methotrexate in inflammatory disease was classified “remaining to evaluate”.