Newly Approved and Promising Antidiabetic Agents

Nouveaux agents antidiabétiques approuvés et leurs promesses

Institut de Recherches Servier, Suresnes, France

Abstract

Type 2 diabetes is an endocrine/metabolic disease characterized by hyperglycemia. It is now well established that insulin resistance and pancreatic β-cell dysfunction/failure are the two major components of the physiopathology of the disease. Current available therapies do not successfully enable patients with type 2 diabetes to reach glycemic goals. Even with intensive treatment type 2 diabetic patients may face spikes in blood glucose after meals, weight gain, and a loss of effectiveness of their treatments over time. The novel agents recently developed by the Pharmaceutical Industry may either provide an alternative therapeutic strategy or offer useful adjuncts to existing therapies. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), produced in the small intestine and amylin, produced by β cells in the pancreas, also have glucose lowering effects. Amylin is an hormone secreted after a meal, having a complementary action to insulin. GLP-1, also released in a post-prandial manner, promotes insulin production and secretion, reduces glucagon secretion, delays gastric emptying and induces a feeling of fullness. The most promising effect of GLP-1 is its ability to increase β-cell mass by stimulating neogenesis and reducing apoptosis in rodents. However the fact that GLP-1 is rapidly degraded by dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) in vivo reduces its usefulness. Thus, in order to improve therapeutic efficacy, two approaches have been investigated: the development of GLP-1 analogs resistant to degradation or the development of DPP-IV inhibitors. Synthetic analogs of amylin (pramlintide), GLP-1 (exenatide) and inhibitors of the degradation of GLP-1 (sitagliptin, DPP-IV inhibitor) are now available for clinical use. Promising biological targets being investigated include those leading to insulin sensitization (11β-HSD-1 inhibitors and antagonists of glucocorticoids receptor), reducing hepatic glucose output (antagonist of glucagon receptor, inhibitors of glycogen phosphorylase and fructose-1,6-biphosphatase) and finally increasing urinary elimination of excess glucose (SGLT inhibitors). A particular role is played by glucokinase activators (GKA) which can both increase insulin secretion and improve hepatic glucose metabolism. In this review, we present a summary of the data available on newly approved treatments (amylin and GLP-1 analogs as well as DPP-IV inhibitors) and give an overview of the targets currently being studied for the treatment of type 2 diabetes with an emphasis on the small molecule drug design.

Résumé

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie chronique. Il est maintenant bien établi que la résistance à l'insuline et l'altération de la fonction sécrétoire des cellules β pancréatiques sont les composantes majeures de cette pathologie. Malheureusement, les thérapies actuelles, même intensives, n'empêchent pas les pics hyperglycémiques après les repas, la prise de poids et surtout ne permettent pas de normaliser le contrôle glycémique à long terme. Les nouveaux produits développés par l'Industrie Pharmaceutique ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques ou offrent des possibilités d'association avec les thérapies existantes. Le Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) et l'amyline, sécrétés respectivement par l'intestin et les cellules β après un repas, ont des effets hypoglycémiants. L'amyline a des effets complémentaires de l'insuline. Le GLP-1 est un puissant stimulant de la sécrétion d'insuline, inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et produit un effet anorexigène au niveau central. Il possède également la capacité d'augmenter la masse des cellules β en stimulant leur néogenèse et en les protégeant contre l'apoptose. Cependant, sa dégradation rapide par l'enzyme dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) limite son utilisation in vivo. Afin de contourner ce problème, deux approches ont été employées : le développement d'analogues du GLP-1 résistants à la dégradation par la DPP-IV et le développement d'inhibiteurs de cette enzyme. Des analogues synthétiques de l'amyline (pramlintide), du GLP-1 (exenatide) et des inhibiteurs de DPP-IV (sitagliptine, vildagliptine) sont maintenant disponibles en clinique.Par ailleurs, de nouvelles cibles biologiques pertinentes sur le plan physiopathologique sont actuellement travaillées. Il s'agit de cibles impliquées dans la sensibilité à l'insuline (inhibiteurs de 11β-HSD-1 et antagonistes du récepteur des glucocorticoïdes), la diminution de la production hépatique de glucose (antagonistes du récepteur du glucagon, inhibiteurs de la glycogène phosphorylase et de la fructose 1,6 biphosphatase) ou la stimulation de l'excrétion urinaire de glucose (inhibiteurs de SGLT). Dans cet arsenal, il faut souligner l'effet particulièrement intéressant des activateurs de la glucokinase susceptibles d'agir, à la fois, sur la sécrétion d'insuline et le métabolisme hépatique du glucose. Cette revue résume les données actuellement disponibles sur les nouveaux traitements anti-diabétiques ayant reçus une autorisation de mise sur le marché (analogues de l'amyline et du GLP-1, inhibiteurs de DPP-IV) ainsi que sur les cibles thérapeutiques potentielles étudiées dans le cadre de cette pathologie, en se focalisant plus particulièrement sur les petites molécules.