Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of 13-cis-Retinoic Acid in the Treatment of Neuroblastoma

Pharmacocinétique et pharmacogénétique de l'acide 13-cis-retinoique dans le traitement des neuroblastomes

Northern Institute for Cancer Research, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Abstract

There are a number of factors relating to the clinical pharmacology of 13-cis-Retinoic Acid (13-cisRA) which, taken together, provide a strong case for the potential benefit of a therapeutic monitoring approach to ensure that uniform plasma concentrations of 13-cisRA are achieved in all patients. Firstly, low dose, continuous use of 13-cisRA has been shown to provide limited or no clinical benefit in neuroblastoma patients, whereas a high-dose, intermittent regimen resulted in a significant improvement in event-free survival. This suggests that dose levels and therefore plasma concentrations of drug are important determinants of 13-cisRA efficacy. Secondly, the currently used 13-cisRA dosing regimen of 160 mg/m²/day results in a >10-fold variation in plasma concentrations, with plasma concentrations observed in a significant percentage of patients below those required for activity in neuroblastoma cells in vitro. Importantly, there would appear to be limited intra-patient variation in 13-cisRA plasma concentrations, i.e. those patients with lower 13-cisRA plasma concentrations following a single dose of 13-cisRA are likely to have similarly low concentrations following all doses of 13-cisRA on subsequent courses. As 13-cisRA is given as chronic treatment, those patients experiencing lower plasma concentrations on the current dosing regimen will potentially be exposed to sub-therapeutic concentrations of drug for the entire 6 month treatment period. While this type of pharmacokinetic monitoring approach may prove to be beneficial in the short term, an increased knowledge of pharmacogenetic factors influencing to the metabolism of 13-cisRA may ultimately allow us to identify patients who may be less likely to benefit from treatment due to an increased rate of parent drug metabolism. In this respect, pharmacogenetic studies assessing the relative expression levels or mutations in enzymes such as cytochrome P450 (CYP) and particularly CYP26 are needed to assess any potential association with rate of metabolism in vivo.

Résumé

Il existe de nombreux facteurs conditionnant la pharmacologie clinique de l'acide 13-cis rétinoïque (13-cisRA) qui expliquent le bénéfice important qu'il y a de réaliser une adaptation des concentrations plasmatiques afin de maintenir chez tous les malades une concentration uniforme en 13-cisRA. Premièrement, l'utilisation à doses faibles et en continu du 13-cisRA a montré ses limites voire son inefficacité chez les malades porteurs d'un neuroblastome. À l'inverse, de fortes doses administrées de façon discontinue provoquent un effet significatif sur la survie des malades. Ces faits suggèrent que la quantité et, par conséquent, la concentration plasmatique sont des déterminants importants pour l'efficacité du 13-cisRA. Deuxièmement, le protocole habituel à la posologie de 160 mg/m²/jour de 13-cisRA provoque une variation 1 à plus de 10 de la concentration plasmatique, avec des concentrations plasmatiques observées chez un pourcentage significatif de malades qui restent en dessous de celles nécessaires pour traiter in vitro les cellules de neuroblastome. Dans ce cadre, il faut prendre en compte la forte variation intra-individuelle des concentrations plasmatiques en 13-cisRA. Ainsi les patients dont les concentrations plasmatiques sont les plus faibles après une dose unique de 13-cisRA présentent également des concentrations faibles après chaque administration de 13-cisRA. Quand le 13-cisRA est administré de façon chronique, les malades ayant présenté les concentrations plasmatiques les plus basses avec le protocole thérapeutique habituel seront potentiellement exposés à des concentrations sous-thérapeutiques pendant la durée complète du traitement de 6 mois. Dans la mesure où ce type d'adaptation pharmacocinétique a fait la preuve de son intérêt dans les protocoles à court terme, une meilleure connaissance des facteurs pharmacogénétiques pouvant influencer le métabolisme du 13-cisRA pourrait faciliter l'identification des patients qui du fait d'une accélération du métabolisme du médicament, tireraient peu de bénéfice de celui-ci. Dans cet esprit, les études de pharmacogénétique évaluant le niveau d'expression des enzymes ou leurs mutations, en particulier au niveau du CYP26, sont utiles pour préciser les relations potentielles de ces modifications avec l'activité métabolique in vivo.