Experimental Models of Thrombosis and Atherosclerosis

Modèles expérimentaux de thrombose et d'athérome

Division Angiology, Institut de Recherches Servier, Suresnes, France

Corresponding author: tony.verbeuren@fr.netgrs.com

Abstract

Atherothrombosis is a complex disease which includes two different pathologies: atherosclerosis, the process of plaque formation in the arterial wall and thrombosis, the formation of a blood clot mostly at the site of a ruptured atherosclerotic lesion. Animal models for both pathologies have been useful to understand their aetiology and their evolution and they were used to evaluate the efficacy of new treatments. Numerous models to study venous and arterial thrombosis have been described. Thus in the rat, venous thrombosis induced by lesion/stasis, e.g. in the vena cava, and arterial thrombosis by lesioning of the vessel wall are frequently used. The resulting blood clot formation is measured either directly (weight of the thrombus) or indirectly (reduction in blood flow). More complex models have been developed in large animals such as dogs and pigs in order to examine coronary thrombosis; the principle always being the arterial lesion that causes the thrombus formation. The effect of the TP-receptor antagonist terutroban (S 18886) on different thrombosis models has been evaluated and this has allowed to conclude on the powerful anti-thrombotic effects of this agent and has contributed to its progression into clinical development. In the past the most frequently used model of atherosclerosis was the hypercholesterolemic rabbit; both plaque formation and its consequences on vascular, endothelial, function have been largely studied in this model. More recently genetically engineered mouse models of atherosclerosis have been introduced and they are now largely studied to characterize the disease and to evaluate new drugs. The two models mostly used are the ApoE^-/- and the LDL receptor^-/- mice. Studies with terutroban have illustrated that this TP-receptor antagonist prevents lesion formation in mouse and rabbit models illustrating its interesting anti-atherosclerotic properties and demonstrating the role played by endothelial TP-receptors in atherogenesis. In conclusion, experimental models to study atherosclerosis and thrombosis have been developed and used to study the etiology and the evolution of atherothrombotic disease. They have also been of great value to predict anti-thrombotic and/or anti-atherosclerotic properties of new substances such as terutroban, that may become novel treatments for this complex cardiovascular disease.

Résumé

L'athérothrombose est une maladie complexe réunissant deux pathologies différentes : l'athérosclérose, processus lent de formation de plaques dans la paroi d'une artère et la thrombose, phénomène aigu de formation d'un caillot de sang souvent à l'endroit d'une rupture d'une plaque d'athérome. Des modèles expérimentaux de thrombose et d'athérosclérose ont été développés afin de pouvoir étudier l'étiologie et l'évolution des pathologies et ils ont permis d'évaluer l'efficacité de nouvelles molécules, médicaments potentiels pour le traitement de ces maladies. Un grand nombre de modèles expérimentaux de thrombose existent. Chez le rat la thrombose veineuse induite par une stase dans la veine cave et la thrombose artérielle, provoquée par une lésion de la paroi d'une artère sont étudiés. La formation du caillot est évaluée soit directement en mesurant ex vivo son poids, soit indirectement in vivo en mesurant la réduction de flux sanguin résultant de sa formation. Des modèles plus complexes ont été développés chez le chien afin de pouvoir évaluer les thromboses coronariennes : la base reste toujours la lésion de la paroi de l'artère. Dans différents modèles de thrombose, l'antagoniste des TP-récepteurs, le terutroban (S 18886) a démontré son efficacité indiquant donc son utilisation en tant que médicament antithrombotique. Dans le passé, le modèle d'athérosclérose le plus utilisé est le lapin hypercholestérolémique. Chez cet animal, l'évolution de la formation des plaques et les changements de la réactivité vasculaire qui en résultent (dysfonctionnement vasculaire endothélial) peuvent être étudiés. Plus récemment, des souris transgéniques développant l'athérosclérose ont été introduites et sont maintenant largement utilisées pour évaluer la progression et les conséquences de la maladie. Les deux modèles le plus fréquemment étudiés sont les souris ApoE^-/- et les souris LDLR^-/-. Le terutroban a montré son efficacité dans différents modèles d'athérosclérose ce qui a mis en évidence ses propriétés anti-athéromateuses ainsi que le rôle joué par les récepteurs TP endothéliaux dans l'athérogenèse. En conclusion, les modèles expérimentaux de thrombose et d'athérome nous sont donc utiles afin d'étudier l'étiologie et l'évolution de ces pathologies. Ces modèles peuvent aider à prédire l'efficacité potentielle de nouvelles molécules, telles que le terutroban, pour le traitement des maladies cardiovasculaires liées à l'athérothrombose.