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Thérapie
Volume 61, Numéro 5, Septembre-Octobre 2006
Dixième Séminaire Annuel en Pharmacologie Expérimentale et Clinique, 1-3 décembre 2005
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Page(s) | 371 - 378 | |
Section | Physiopathologie/Physiopathology | |
DOI | https://doi.org/10.2515/therapie:2006068 | |
Publié en ligne | 8 février 2007 |
Interactions plaquettes – paroi vasculaire
Platelet – Vessel Wall Interactions
INSERM Unité 765, Paris, France
Auteur de correspondance : dominique.baruch@univ-paris5.fr
L'endothélium vasculaire est une surface thromborésistante, permettant l'écoulement des éléments figurés du sang. Les plaquettes sont les acteurs majeurs de la réponse rapide à une brèche vasculaire exposant le sous-endothélium pour initier la formation du thrombus. La croissance du thrombus requiert d'une part le recrutement de plaquettes circulantes à la face luminale du thrombus et d'autre part la localisation sur ce même thrombus des protéines formées dans la cascade de la coagulation. Les forces de cisaillement élevées permettent au facteur Willebrand d'initier la formation du thrombus plaquettaire et de participer à sa croissance et à sa stabilisation. En conditions hémodynamiques, l'adhésion plaquettaire dépend de l'interaction entre le facteur Willebrand et la glycoprotéine Ib (GPIb) plaquettaire, interaction qui est la seule capable de résister à des taux de cisaillement élevés, présents dans les artérioles, la microcirculation ou les artères sténosées. Ensuite, l'interaction entre le facteur Willebrand et l'intégrine αIIbβ3 permet aux plaquettes de s'arrêter de manière définitive, et d'induire la formation du thrombus. La seule application de forces de cisaillement élevées est donc capable de déclencher l'activation/agrégation des plaquettes, sans nécessité d'agoniste exogène. Le facteur Willebrand est synthétisé par les cellules endothéliales sous forme de multimères de taille variable. Les multimères de plus haut poids moléculaire, dits ultra-larges, sont fortement thrombogènes par leur capacité de lier la GPIb plaquettaire et d'induire la formation d'agrégats circulants. Ces multimères ultra-larges sont clivés par la métalloprotéase ADAMTS13, en formes de moindre taille et moins actives. La protéolyse du facteur Willebrand par ADAMTS13 in vivo dépend des forces de cisaillement, qui agissent en favorisant l'élongation des multimères ancrés à la paroi endothéliale et en exposant le site du facteur Willebrand sensible à la protéase. Le déficit en ADAMTS13 résulte en une accumulation des multimères ultra-larges à la surface des cellules endothéliales qui favorisent la capture des plaquettes par l'endothélium et aboutit à la formation de micro-thrombi, observés dans le purpura thrombotique thrombocytopénique. Les interactions entre les plaquettes et le facteur Willebrand jouent également un rôle dans l'inflammation : ainsi, l'endothélium activé permet la libération du facteur Willebrand depuis les corps de Weibel-Palade et l'expression de surface du facteur Willebrand et de la P-sélectine. Ces molécules permettent le roulement des leucocytes et des plaquettes sur l'endothélium, suivi de la transcription et de l'expression par l'endothélium activé de la E-sélectine, de VCAM-1 et de molécules d'adhésion. Plus récemment il a été montré que les plaquettes activées permettent l'activation transitoire de l'endothélium intact et non stimulé, permettant de favoriser l'inflammation. Dans ce processus, le facteur Willebrand et la P-sélectine plaquettaire jouent un rôle essentiel. Ainsi, les interactions plaquettes-paroi vasculaire, essentiellement par l'intermédiaire du facteur Willebrand, sont impliquées dans les processus de thrombose et d'inflammation.
Abstract
The vascular endothelium is a thromboresistant surface, allowing the free flowing of blood cell elements. Platelets are predominantly involved in the rapid response to a vascular lesion, exposing the underlying thrombogenic subendothelium and leading to initiation of thrombus formation. Thrombus growth requires on the one hand, the recruitment of circulating platelets to the luminal side of the thrombus and on the other hand, the assembly of the proteins of the blood coagulation cascade on the platelet catalytic surface leading to thrombin formation. High shear forces are necessary for the dual role of von Willebrand factor (VWF) in the initiation of platelet thrombus formation and in its growth and stabilization. In hemodynamic conditions, platelet adhesion depends on the interaction between VWF and the platelet receptor glycoprotein Ib (GPIb). This interaction is the only one able to resist to the high shear rates that prevail in arterioles, the microcirculation or stenosed arteries. Thereafter, the interaction between VWF and the αIIbβ3 integrin allows the definitive arrest of platelets and induces thrombus formation. Thus, high shear forces by themselves are able to induce platelet activation/aggregation, without added exogenous agonist. VWF is synthesised by endothelial cells as a series of multimers of different sizes. The multimers with the highest molecular weight, the so-called ultra-large multimers, are strongly thrombogenic by their increased ability to bind platelet GPIb and to induce the formation of circulating aggregates. These ultra-large multimers are normally cleaved by the ADAMTS13 metalloprotease into smaller multimers which are also less thrombogenic. The in vivo proteolysis of VWF by ADAMTS13 depends on the high shear rates, which increase the opening of multimers anchored to the endothelial cell layer and the exposure of the cleavage site of VWF by ADAMTS13. An ADAMTS13 deficiency thus likely would result in the accumulation of ultra-large multimers on the endothelial surface, which retains platelets on the activated endothelium and results in micro-thrombi formation, as seen in thrombotic thrombocytopenic purpura. Platelet-VWF interactions are also involved in inflammation. Activation of endothelial cells induces the release of VWF from the Weibel-Palade bodies as well as the surface expression of VWF and P-selectin. These molecules allow leukocyte and platelet rolling on endothelial cells, and expression of E-selectin, VCAM-1 and other adhesion molecules. Recently, it has been shown that activated platelets allow transient activation of intact, non stimulated endothelial cells, thus increasing the inflammation process. VWF and platelet P-selectin have been shown to be essential to this process. Thus, platelet – vessel wall interactions are involved in thrombosis and inflammation essentially via VWF.
Mots clés : plaquettes / adhésion / facteur Willebrand / forces de cisaillement
Key words: platelets / adhesion / Von Willebrand factor / shear rates
© Société Française de Pharmacologie, 2006