Polymorphisme génétique et traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : exemple de l'azathioprine

Genetic Polymorphism Biotransformation of Azathioprine and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases

Laboratoire de pharmacologie, Hopital Michallon, CHU Grenoble, Grenoble, France

Reçu : 7 Juillet 2003
Accepté : 19 Décembre 2003

Résumé

L'azathioprine est un médicament largement utilisé dans la prévention et le traitement des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin. Sa biotransformation est soumise à un polymorphisme génétique qui impose un suivi pharmacothérapeutique du traitement. La méconnaissance de ces éléments peut se traduire par la survenue d'accidents hématologiques sévères mais réversibles en l'absence de complications infectieuses. Ce polymorphisme pourrait expliquer la survenue de cytolyses hépatiques. Les modalités de prise en compte de ce polymorphisme dans la conduite du traitement sont controversées et font l'objet de recommandations divergentes. Une analyse des bases pharmacologiques sur lesquelles reposent les recommandations proposées dans la littérature est présentée.

Abstract

Azathioprine is an immunosuppressive drug used in the treatment of inflammatory bowel disease. It is a prodrug that is hydrolysed to 6-mercaptopurine, which represents the active form. Azathioprine is also used in the treatment of leukaemia in children and in organ transplantation. Azathioprine treatment is associated with adverse effects such as leukopenia and aplasia. These adverse effects are related to a single nucleotide polymorphism, including the inability of cells to synthetise thiopurine methyltransferase (TPMT). TPMT is a detoxification enzyme that limits 6-thioguanine nucleotide production and thereby interferes with normal DNA and RNA synthesis. This review presents the different approaches used for azathioprine therapeutic monitoring in IBD treatment and discusses the discrepancies in recent clinical trials.