Les statines: nouvelles propriétés

Pleiotropic Effects of Statins

Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine, bd Jean Moulin, et Service de Cardiologie B Hôpital de La Timone, Marseille, France

Reçu : 9 Septembre 2002
Accepté : 16 Janvier 2003

Résumé

La comparaison des essais cliniques des statines avec ceux utilisant la dérivation iléale ou les résines suggère que la prévention des événements cardiovasculaires sous statines est principalement due à la diminution de la cholestérolémie. Celle-ci a de multiples conséquences physiologiques, principalement la stabilisation des plaques d'athérosclérose qui deviennent moins inflammatoires, le ralentissement de la progression des lésions et l'amélioration de la fonction endothéliale telle qu'elle est mise en évidence par la vasodilatation en réponse à l'acétylcholine ou l'hyperhémie. Cependant, en plus de la synthèse de cholestérol, les statines inhibent d'autres voies métaboliques, en particulier l'isoprénylation des protéines Rho et Ras, avec pour conséquences potentielles la diminution de la production de NO par la cellule endothéliale, l'activation des PPARα, la stimulation de l'apoptose des cellules musculaires lisses, l'inhibition de l'adhésion desmonocytes sur l'endothélium etc Ces fonctions ont été principalement mises en évidence, in vitro ou chez l'animal, en utilisant des concentrations de statines souvent supra-thérapeutiques. Il reste à démontrer que chez l'homme, à des doses thérapeutiques, le blocage de l'isoprénylation joue réellement un rôle favorable.

Abstract

The comparison of major statin trials with trials using either cholestyramine or ileal bypass has suggested that the reduction in coronary heart disease events for those patients receiving statin therapy largely result from their low density lipoprotein (LDL)–cholesterol lowering action. LDL–cholesterol lowering has several physiological consequences, including plaque stabilisation with a decrease in the inflammatory process, slowing of plaque progression, and improvement of endothelial function, as evidenced by the measurement of endothelialdependent vasorelaxation in response to hyperhaemia or acetylcholine infusion. Statins lower C–reactive protein without any consistent effect on the other inflammation acute phase proteins. The cause and consequences of this effect are still debated. In order to explain why some statins can prevent coronary events within a few months, a direct effect of this therapy on thrombosis has also been advocated; however, the evaluation of statin antithrombotic effects in humans has produced conflicting results. By inhibiting L-mevalonic acid synthesis, statins also prevent the farnelysation of small–GTP binding proteins such as Rho and Ras. In vitro, and in animal models, the inhibition of Rhowith statins results in a decrease in endothelial nitric oxide production, an inhibition of leucocyte adhesion on endothelium, decrease in PPARα activation and high density lipoprotein (HDL) production by the hepatocyte, decrease in Ca²⁺ stores in vascular smooth cells, and a stimulation of vascular smoothmuscle cell apoptosis. However, most of these effects were obtained with high statin concentrations. Further evidence is needed before a full assessment of the clinical importance of isoprenylation blockage with therapeutic concentrations of statins in humans can be made.