Importance de la pharmacologie in vivo dans la recherche fondamentale sur les médicaments psychotropes et leurs cibles biologiques

Psychopharmacology, Behavioural Approaches, Gene Knockout, ARNm Neutralisation, and Controlled Breeding

Unité de Neuropsychopharmacologie Expérimentale, UMR CNRS 6036, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Rouen, France

Reçu : 28 Août 2003
Accepté : 8 Décembre 2003

Résumé

Les grandes classes de médicaments psychotropes ont été découvertes presque fortuitement, à partir d'essais pratiqués sur l'homme. L'explosion des études que ces découvertes ont suscitée et le renforcement considérable de l'éthique des essais cliniques ont ouvert des avenues à l'expérimentation animale. Les modèles développés pour l'étude préclinique de ces médicaments psychotropes peuvent être distingués en : modèles homologues – qui s'appliquent à reproduire l'étiologie de l'affection contre laquelle on veut développer des médicaments; modèles isomorphes – qui reproduisent certains symptômes d'une pathologie, sans pour autant procéder des mêmes mécanismes étiologiques ; modèles prédictifs – qui évaluent l'efficacité d'un traitement sur des paramètres qui ne participent pas à l'affection à traiter, mais qui mobilisent des cibles biologiques de même type que celles impliquées dans cette affection ; modèles théoriques ou explicatifs – qui visent à élucider le mécanisme d'action d'agents développant des effets neuro/psychotropes, avec parmi ceux ci : l'invalidation de gènes codant des cibles biologiques définies ; la neutralisation d'ARNm par des oligodésoxynucléotides (ODN) antisens pour s'opposer, là aussi, à la synthèse de certaines cibles biologiques ; la concentration, par reproduction dirigée, de gènes dont l'association aboutit au développement d'une affection. Chacune de ces approches est illustrée par un exemple développé au sein de l'Unité de Neuropsychopharmacologie de Rouen : il s'agit du spectre comportemental des souris dont le gène codant les récepteurs A_2A de l'adénosine a été invalidé ; de l'extinction de la synthèse des récepteurs ORL₁ de la nociceptine ou des récepteurs NTR₂ de la neurotensine, aux fins de caractériser leurs fonctions ; de la concentration obtenue chez la souris, par reproduction dirigée, d'un phénotype correspondant à celui de la dépression. Ces développements présentent certaines évolutions récentes de la neuropsychopharmacologie et visent à souligner sa vitalité.

Abstract

The main families of psychotropic drugs have been almost fortuitously discovered, from investigations carried out directly in humans. The burst of studies triggered by these discoveries and the considerably strengthened ethical guidelines for clinical trials have allowed remarkable developments in preclinical studies performed in animals, and especially in rodents. The corresponding models may be classified as follows: homologous models mimicking the aetiology of the disease against which one attempts to develop drugs; isomorphic models mimicking specific symptoms of a disease but involving different aetiological mechanisms; predictive models, which assess the effect of a drug on behavioural or other functional signs/symptoms unconnected to the psychiatric disease but involving the same type of biological targets as those affected by the disease; and theoretical or explanatory models that aim to elucidate the mechanism of action of agents producing psychotropic effects. Among the latter, the following can be cited: the knock out of genes coding for a specific biological target; the neutralisation of a specific ARNm by antisense oligodeoxynucleotides, which also aims to prevent the synthesis of a specific biological target; use of controlled reproduction to achieve a concentration of genes, the association of which leads to the development of a disease. Each one of these approaches has been illustrated by an example developed within the Rouen Neuropsychopharmacology Unit: the psychobehavioural spectrum of mice with invalidation of the gene coding for adenosine A_2A receptors; the abolition of either nociceptin ORL₁ receptors or neurotensin NTR₂ receptors in order to characterise their functions; the concentration, by controlled breeding in mice, of a phenotype corresponding to that of depression. These developments illustrate several recent developments in neuropsychopharmacology with the aim of emphasising the vitality of this discipline.