Mécanismes d'action des statines et des fibrates

Mechanism of Action of Statins and Fibrates

Département de Recherche sur l'Athérosclérose, Institut Pasteur de Lille et Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2, Lille, France

Reçu : 8 Novembre 2002
Accepté : 19 Décembre 2002

Résumé

Les statines et les fibrates constituent les deux classes majeures d'hypolipémiants. Les statines sont utilisées dans le traitement des hypercholestérolémies essentielles et des hyperlipidémies mixtes, alors que les fibrates sont employés dans celui des hypertriglycéridémies, mais aussi des hyperlipidémies mixtes. Certains fibrates diminuent le LDL-cholestérol. Les statines inhibent l'activité de l'HMG-CoA réductase et donc la synthèse du cholestérol intracellulaire. La baisse de la concentration de cholestérol intracellulaire qui résulte de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase active le facteur SREBP-2 qui stimule la transcription du gène du LDL(B/E)-récepteur et provoque la surexpression de ce récepteur dans le foie. L'augmentation de l'activité hépatique du LDL(B/E)-récepteur augmente la clairance des LDL plasmatiques et provoque la baisse des concentrations du LDLcholestérol. Les effets des fibrates sur le métabolisme des lipides sont liés à leur capacité de stimuler le PPARα qui active l'expression de nombreux gènes, contenant un PPRE dans leur promoteur, impliqués dans ce métabolisme. Les fibrates diminuent les concentrations des triglycérides plasmatiques en inhibant la synthèse des VLDL-triglycérides grâce à leur capacité de stimuler l'expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale). Ils diminuent également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides, des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l'expression de la lipoprotéine lipase et d'inhiber celle de l'apolipoprotéine C-III. Les fibrates augmentent les concentrations de HDL-cholestérol en stimulant l'expression des gènes de l'apo A-I et de l'apo A-II et en diminuant le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL.

Abstract

Statins and fibrates constitute the two major families of hypolipidaemic drugs. Statins are widely used in the treatment of patients with pure hypercholesterolaemias and mixed dyslipidaemias while fibrates are used to treat hypertriglyceridaemias and mixed hyperlipidaemias. Some fibrates efficiently reduce low density-lipoprotein (LDL)-cholesterol. Statins inhibit HMG-CoA reductase and decrease cellular cholesterol synthesis. The resulting lower intracellular cholesterol concentrations suppress the capacity of Insing-1 and Insing-2 to inhibit the interaction of SCAP with SREBP-2 in the membrane of the endoplasmic reticulum and the formation of the SCAP: SREBP-2:SP-1 complex. When formed, this complex migrates towards the Golgi where activated SP-1 and SP-2 protease cleave SREBP-2 to give a free NH2-terminal-SREBP-2 peptide which migrates towards the nucleus. In the nucleus, this free NH2-terminal-SREBP-2 peptide binds to the SRE contained in the promoter of the gene of the LDL(B/E)-receptor and induces the transcription of this gene, and the over-expression of the LDL(B/E)-receptor in the cytoplasmic plasma membrane of hepatocytes. The over-expression of the LDL-receptor in the liver increases the clearance of circulating LDL, decreasing the LDL-cholesterol plasma levels. Fibrates decrease plasma triglycerides by decreasing their hepatic synthesis and increasing their catabolism. They decrease the triglyceride-very low density-lipoprotein (VLDL) synthesis through their capacity to increase the β-oxidation of fatty acids in the liver. They increase the plasma triglyceride catabolism by inducing lipoprotein lipase gene transcription and decreasing the apoC-III gene transcription. Fibrates increase high density-lipoprotein (HDL)-cholesterol by increasing apoA-I and apoA-II gene transcription. These bio-molecular effects of fibrates are entirely due to their capacity to activate PPARα and to induce the over expression of genes containing a PPRE in their promoter. Therefore, the mechanism of action of the statins and fibrates depends on their capacity to modulate the expression of genes controlling the lipoprotein metabolism.