Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Suivi thérapeutique pharmacologique des 6-thioguanine nucléotides dans les maladies inflammatoires cryptogéniques de l’intestin : intérêt et limites

Therapeutic Drug Monitoring of 6-Thioguanine Nucleotides in Inflammatory Bowel Disease: Interest and Limits

Nicole Jourdil¹, Xavier Fonrose¹, Roselyne Boulieu² et Françoise Stanke-Labesque¹ pour le groupe Suivi Thérapeutique Pharmacologique de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

¹ Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie du CHU de Grenoble France
² Département de Pharmacie Clinique, de Pharmacocinétique et d’Évaluation du Médicament – Inserm ERI 22, Université Lyon 1 et Laboratoire de Pharmacocinétique Clinique CHU de Lyon, France

Correspondance et offprints : Françoise Stanke-Labesque, Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France. E-mail : FStanke@chu-grenoble.fr

Reçu : 8 Décembre 2009
Accepté : 3 Mars 2010

Résumé

L’azathioprine, la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine sont utilisées pour leur activité immunosuppressive dans la prévention des rejets d’organes transplantés, les traitements des maladies auto-immunes et inflammatoires digestives ainsi que pour leurs propriétés anti-nucléotidiques dans le traitement des leucémies aiguës. Leur métabolisme est soumis au polymorphisme génétique de la thiopurine-méthyl-transférase, enzyme qui convertit ces molécules en 6-thioguanine-nucléotides (6-TGN), métabolites actifs. Chez les patients traités par ces molécules dans le cadre d’une maladie inflammatoire cryptogénique de l’intestin, il n’y a pas de consensus sur les valeurs de 6-TGN à atteindre. Un suivi thérapeutique pharmacologique est toutefois proposé dans 4 situations : évaluation de l’observance au traitement, bilan d’échec thérapeutique, suivi des sujets présentant une déficience en thiopurine-méthyl-transférase, co-administration de traitements modifiant l’activité de la thiopurine-méthyl-transférase. La revue des données de la littérature confirme que des concentrations élevées de 6-thioguanine-nucléotides et de leurs dérivés méthylés augmentent considérablement le risque de myélotoxicité, auquel s’ajouterait un risque d’hépatotoxicité pour les dérivés méthylés. Ces deux complications peuvent être largement évitées par un génotypage/phénotypage préalable de la thiopurine-méthyl-transférase et une adaptation de la posologie, d’emblée optimisée selon les résultats.

Abstract

Azathioprine, 6-mercaptopurine, and 6-thioguanine are immunosuppressive drugs indicated in the prevention of graft rejection, and treatment of auto-immune disease or inflammatory bowel disease. Their anti-nucleotidic properties are also used for the treatment of acute leukaemia. Their metabolism involves thiopurine methyl transferase, which activity varies according to genetic polymorphisms. In inflammatory bowel disease patients, there is no recommended therapeutic range of intra-erythrocyte 6-thioguanine nucleotide concentration, the active metabolite. Therapeutic drug monitoring of 6-thioguanine nucleotide concentrations is however proposed in the following clinical situations: to check the observance, to try to explain therapeutic failure, to manage patients with limited thiopurine methyl transferase activity or patients treated with associated drugs that can modify thiopurine methyl transferase activity. The literature review shows that high concentrations of 6-thioguanine nucleotides and methylated metabolites are associated with an increased risk of bone marrow toxicity. In addition, high concentrations of methylated metabolite might increase the risk of hepatic toxicity. These major side-effects can be prevented by the use of pre-treatment screening for thiopurine methyl transferase activity or genotype in inflammatory bowel disease patients in order to propose an adapted dosing.