Suivi thérapeutique pharmacologique

Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate au décours de son administration à haute-dose

Therapeutic Drug Monitoring of Methotrexate after its Administration in High-Dose Protocols

Chantal Le Guellec¹, Hélène Blasco¹, Isabelle Benz¹ et Anne Hulin² pour le groupe Suivi Thérapeutique Pharmacologique de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

¹ Université François Rabelais de Tours ; CHRU de Tours, France
² CHU Henri Mondor, Créteil, France

Correspondance et offprints : Chantal Le Guellec, Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, Unité de Pharmacogénétique, CHRU de Tours, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours Cedex, France. E-mail : leguellec@med.univ-tours.fr

Reçu : 5 Janvier 2010
Accepté : 3 Mars 2010

Résumé

Le suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate est assez unanimement proposé lorsque ce médicament est administré à haute dose (> 1 g/m²) dans divers protocoles de chimiothérapie. Cette pratique, qui fait effectivement l’objet de recommandations figurant dans le résumé des caractéristiques du produit des spécialités correspondantes, repose sur un faisceau d’arguments cliniques montrant un lien entre des concentrations élevées et le risque de toxicité. L’analyse de la littérature confirme qu’il existe des valeurs seuil à divers temps de prélèvements, au-delà desquelles le risque de toxicité augmente. Le résultat du dosage est utilisé pour adapter les mesures de sauvetage par administration d’acide folinique et/ou intensification de l’hyperhydratation alcaline. Le bénéfice effectivement apporté par la mise en œuvre de ces mesures n’a pas été démontré par des études comparatives mais la comparaison aux données historiques montre que l’incidence des toxicités sévères a considérablement diminué depuis qu’elles sont systématiquement mises en oeuvre. La réalisation systématique du dosage sanguin du méthotrexate au décours de son administration permet également d’objectiver ou de confirmer une surexposition franche, situation nécessitant une prise en charge particulière immédiate, notamment par l’administration de carboxypeptidase.

Abstract

After HD-MTX infusions, i.e. at a dose > 1 g/m², monitoring of serum MTX concentrations is a standard practice which helps reducing the incidence of toxicity in patients with decreased clearance by guiding dose adjustment of leucovorin. Therapeutic monitoring of methotrexate is based on iterative measurements of serum concentration until concentration is below a certain threshold. This practice is supported by numerous observations of exposure-related toxicity as well as some clinical studies comparing drug exposure between patients with and without toxicity. Despite no prospective clinical study has clearly demonstrated the usefulness of methotrexate TDM, historical comparison reveals a huge reduction of toxicity-related events over past decades. Systematic monitoring may also help identifying patients with abnormally high methotrexate concentrations, who require immediate treatment with carboxypeptidase.