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Les critères d'utilisation de la carboxypeptidase dans les surexpositions au méthotrexate doivent être mieux définis

Abstract - The Need for a Better Definition of Therapeutic Indications of Carboxypeptidase in Delayed Elimination of Methotrexate
Objectives: High dose methotrexate (HD-MTX) may cause nonhaematological and haematological toxicities. MTX overexposure may be subsequent to administration errors or to delayed renal elimination resulting from MTX nephrotoxicity. The rescue agent carboxypeptidase rapidly hydrolyses MTX to inactive metabolites. However, current criteria for carboxypeptidase use are not well defined. We retrospectively evaluated the number of patients how should have received the drug if the criteria were applied, but who didn't receive it, and analysed their toxicities. Methods: Patients treated at our institution in 2004 and 2005 and presenting the following criteria: concentrations of MTX at H48 3 M, or impaired renal function, were considered. Post-course tolerance was recorded and graded. Recovery of renal function was followed-up periodically up to the 3rd month following the end of treatment. Results: Twenty courses over 301 (7%) and 18 patients over 120 exhibited at least one criterion. Grade 3-4 toxicity was observed in 30% of the courses, including 2 severe acute renal impairment. Renal function decreased in most patients but had recovered upon the 3rd month in all but 2 patients. Conclusion: Despite a higher rate of toxicity than in general population, most of the patients recovered from it. Considering the cost of this treatment, the criteria for its therapeutic use could be restricted to concentration of MTX at H48 superior at 10M, associated with renal impairment.

Résumé - Objectifs : L'administration de méthotrexate à hautes doses (MTX HD) s'accompagne parfois de toxicités pouvant être sévères. Ces toxicités sont le plus souvent observées en cas de surexposition résultant soit d'une erreur d'administration, soit d'un défaut d'élimination rénale, aggravé par la néphrotoxicité du médicament. Les recommandations actuelles préconisent l'utilisation d'un antidote, la carboxypeptidase, pour la prise en charge de ces surexpositions. Cependant, compte tenu de son coût élevé et de critères d'utilisation peu restrictifs, les conditions de son utilisation devraient être mieux évaluées. Nous avons évalué rétrospectivement le nombre, ainsi que le devenir de patients qui avaient présenté les critères d'utilisation de la carboxypeptidase mais ne l'avaient pas reçu. Méthodes : Nous avons sélectionné les patients sur la base des critères actuellement proposés pour utiliser l'antidote, c'est-à-dire une méthotrexatémie à H48 > 3 M ou une altération de la fonction rénale. La tolérance au décours des cures concernées a été relevée et gradée. Le retentissement de la surexposition sur la fonction rénale a été suivi sur une période allant jusqu'à 3 mois après la dernière administration de MTX. Résultats : Sur deux années pleines, 20 cures sur les 301 administrées dans notre établissement (7 %) répondaient à au moins un critère, impliquant 18 patients sur 120. Une toxicité de grade 3-4 a été observée dans 30 % des cas. Une atteinte rénale modérée a été fréquemment observée mais a été réversible chez tous les patients, sauf 2. Conclusion : La toxicité, certes assez fréquente, a pratiquement toujours été réversible avec le traitement symptomatique. Compte tenu de ces observations et du coût élevé du traitement, les conditions de prescriptions de la carboxypeptidase pourraient être restreintes aux cas de méthotrexatémie supérieure à 10 M à H48, associée à une altération de la fonction rénale.