Serotonin 5-HT Receptors as a Target for the Treatment of Depressive and Anxious States: Focus on Novel Therapeutic StrategiesLe récepteur 5-HT comme cible dans le traitement des états dépressifs et anxieux : nouvelles stratégies thérapeutiques

Thérapie 2005 Septembre-Octobre; 60 (5): 441-460
DOI: 10.2515/therapie:2005065

Serotonin 5-HT $_{2{\rm C}}$ Receptors as a Target for the Treatment of Depressive and Anxious States: Focus on Novel Therapeutic StrategiesLe récepteur 5-HT $_{2{\rm C}}$ comme cible dans le traitement des états dépressifs et anxieux : nouvelles stratégies thérapeutiques

Mark John Millan

Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France

Abstract - Serotonin (5-HT) $_{2{\rm C}}$ receptors play an important role in the modulation of monoaminergic transmission, mood, motor behaviour, appetite and endocrine secretion, and alterations in their functional status have been detected in anxiodepressive states. Further, 5-HT $_{2{\rm C}}$ sites are involved in the actions of several classes of antidepressant. At the onset of treatment, indirect activation of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors participates in the anxiogenic effects of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) as well as their inhibition of sleep, sexual behaviour and appetite. Conversely, progressive down-regulation of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors parallels the gradual onset of clinical efficacy of SSRIs. Other antidepressants, such as nefazodone or mirtazapine, act as direct antagonists of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors. These observations underpin interest in 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptor blockade as a strategy for treating depressive and anxious states. This notion is supported by findings that 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptor antagonists stimulate dopaminergic and adrenergic pathways, exert antidepressant and anxiolytic actions in behavioural paradigms, and favour sleep and sexual function. In addition to selective antagonists, novel strategies for exploitation of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors embrace inverse agonists, allosteric modulators, ligands of homo/heterodimers, modulators of interactions with "postsynaptic proteins", dual melatonin agonists/5-HT $_{2{\rm C}}$ receptor antagonists and mixed 5-HT $_{2{\rm C}}$ / $\alpha_2$ -adrenergic antagonists. Intriguingly, there is evidence that stimulation of regionally discrete populations of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors is effective in certain behavioural models of antidepressant activity, and promotes neurogenesis in the hippocampus. This article explains how these ostensibly paradoxical actions of 5-HT $_{2{\rm C}}$ antagonists and agonists can be reconciled and discusses both established and innovative strategies for the exploitation of 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors in the improved management of depressed and anxious states.

Résumé - Les récepteurs à la sérotonine (5-HT) $_{2{\rm C}}$ jouent un rôle important dans la modulation de la transmission monoaminergique, l'humeur, le comportement moteur, l'appétit, la sécrétion endocrinienne. Les changements de leur statut fonctionnel ont été détectés dans les états anxiodépressifs. De plus, les sites 5-HT $_{2{\rm C}}$ sont impliqués dans les actions de plusieurs classes d'antidépresseurs. Ainsi, en début de traitement, l'activation indirecte des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ participe aux effets anxiogènes des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) comme à leur inhibition du sommeil, du comportement sexuel et de l'appétit. Inversement, la désensibilisation progressive des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ suit l'efficacité clinique graduelle des ISRS. D'autres antidépresseurs, comme la néfazodone et la mirtazapine sont des antagonistes des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ . Ces observations étayent l'intérêt d'un blocage des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ comme stratégie pour traiter les états dépressifs et anxieux. Cette idée est appuyée par des données montrant que les antagonistes 5-HT $_{2{\rm C}}$ stimulent les voies dopaminergiques et adrénergiques, exercent des activités anxiolytiques et antidépressives dans les modèles comportementaux, et favorisent le sommeil et la fonction sexuelle. En plus des antagonistes sélectifs, de nouvelles stratégies d'exploitation des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ incluent : des agonistes inverses, des modulateurs allostériques, les ligands d'homo/hétérodimères, des modulateurs d'interaction avec les "partenaires protéiques postsynaptiques", des agonistes mélatoninergiques/antagonistes 5-HT $_{2{\rm C}}$ doubles et des antagonistes combinés 5-HT $_{2{\rm C}}$ / $\alpha_2$ -adrénergiques. Très curieusement, il semblerait que la stimulation de populations particulières de récepteurs est efficace dans certains modèles comportementaux d'activité antidépressive, et favorise la neurogénèse dans l'hippocampe. Cet article explique comment ces actions ostensiblement aradoxales des antagonistes et agonistes peuvent être réconciliées et discute des stratégies à la fois établies et innovantes pour l'exploitation des récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ dans la prise en charge des états dépressifs et anxieux.

Key words: 5-HT $_{2{\rm C}}$ receptors -- SSRI -- depression -- antidepressant -- anxiety -- anxiolytic

Mots clés : récepteurs 5-HT $_{2{\rm C}}$ -- ISRS -- dépression -- antidépresseur -- anxiété -- anxiolytique

© Société Française de Pharmacologie 2005